Sicurezza e farmacocinetica (PK) di un anello vaginale in poliuretano tenofovir disoproxil fumarato (TDF) (TDF IVR-002) (TDF IVR-002)

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è un profarmaco del TFV, un derivato monofosfonato (nucleotide) di adenosina nucleoside con potente attività antiretrovirale (ARV). TDF è autorizzato per il trattamento dell'infezione da HIV-1 negli Stati Uniti, nell'Unione Europea, nel Medio Oriente e in Africa. Il TDF permea le cellule più rapidamente del TFV determinando un aumento dell'accumulo intracellulare di TFV-difosfato (TFV-DP), il metabolita attivo. Il TDF è più potente del TFV e inibisce l'infezione da HIV-1 e virus herpes simplex di tipo 2 (HSV-2) in modelli di colture cellulari e tissutali a concentrazioni circa 100 volte inferiori rispetto al TFV, suggerendo che potrebbe essere un ottimo candidato per la prevenzione di HIV.

Lo studio si svolgerà presso l'Albert Einstein College of Medicine nel Bronx, USA e la Thick Partners Study Clinic (Partners in Health Research and Development) a Thika, in Kenya. Questo è il secondo studio clinico sull'anello vaginale TDF in poliuretano (TDF IVR-002) dopo il completamento con successo di un primo studio sull'uomo (TDF IVR-001). Si ipotizza che il TDF IVR sarà sicuro e ben tollerato tra le donne sane e sessualmente attive negli Stati Uniti e in Kenya. Si ipotizza inoltre che ci sarà un profilo farmacocinetico favorevole nelle donne sessualmente attive. L'ipotesi nulla è che non vi sarà alcuna differenza nel profilo di sicurezza tra il prodotto attivo e il placebo.

Ogni partecipante riceverà un IVR contenente TDF o un anello placebo. L'anello vaginale verrà indossato ininterrottamente per 14 giorni. Verrà inserito nella vagina dopo la cessazione delle mestruazioni del partecipante, dal medico dello studio alla Visita 3 e rimosso dal medico dello studio alla Visita 7. Ogni partecipante sarà seguito per 7 giorni dopo la rimozione dell'anello.

Basandosi sui risultati del primo studio TDF IVR in donne sessualmente astinenti, è stato progettato uno studio di fase 1 più lungo per valutare la sicurezza e la farmacocinetica di TDF IVR in donne sessualmente attive. Gli anelli vaginali sono stati testati in diversi studi clinici su donne di età pari o superiore a 18 anni e si sono dimostrati sicuri. Data la cinetica di rilascio del farmaco osservata in vitro, negli studi preclinici e nel primo studio di Fase 1, si prevede che le concentrazioni di TDF e TFV (formate in seguito all'idrolisi del profarmaco TDF) nella CVF raggiungano lo stato stazionario entro un giorno ed entro un mese per tessuto e mantenere concentrazioni allo stato stazionario per la durata degli 84 giorni previsti di utilizzo dell'anello. Il campionamento in più punti temporali fornirà informazioni sulla cinetica del farmaco e, campionando dopo la rimozione dell'anello, per quanto tempo il farmaco persiste. Quest'ultimo può essere importante in quanto gli studi comportamentali suggeriscono che alcune donne possono rimuovere un anello al momento delle mestruazioni o intorno al sesso. Il campionamento dei tessuti nelle donne statunitensi nelle ore e nei giorni immediatamente successivi all'inserimento dell'anello fornirà preziose informazioni sui livelli tissutali precoci e sul tempo necessario per raggiungere le concentrazioni di farmaco necessarie per la protezione. Per catturare l'assorbimento sistemico, il sangue sarà prelevato per determinare le concentrazioni del farmaco nel plasma e nella DBS. Per catturare le concentrazioni di farmaco all'interno del tratto genitale, CVF sarà prelevato dal fornice posteriore utilizzando tamponi Dacron. Il campionamento del tessuto cervicale sarà altamente informativo dato che è il probabile sito di azione del farmaco. Tuttavia, le biopsie devono essere prese con parsimonia poiché sono scomode per alcuni e alterano il processo di guarigione. Di conseguenza, 2 biopsie per gli studi farmacocinetici saranno ottenute nelle donne statunitensi ai giorni 28 e 56 quando l'anello viene cambiato e al giorno 84 quando l'anello finale viene rimosso. Le donne statunitensi riceveranno anche altre 2 biopsie raccolte solo in 1 dei 7 punti temporali (5 o 6 donne per punto temporale a 1 ora, 4 ore, 1, 7, 14 o 21 giorni dopo l'inserimento dell'anello o 5 -7 giorni dopo la rimozione dell'anello). I partecipanti in Kenya riceveranno 2 biopsie cervicali raccolte in ciascuna delle 2 visite di studio (giorni 28 e 84). Lo studio sarà in singolo cieco perché gli anelli TDF e placebo non sono identici nell'aspetto. Tutti i partecipanti saranno informati che verranno prelevate 2 biopsie durante le visite di studio in cui verranno raccolte le biopsie. Le biopsie cervicali saranno ottenute senza anestesia locale. I partecipanti possono assumere paracetamolo prima e/o dopo la raccolta delle biopsie, se lo si desidera. I partecipanti saranno istruiti ad astenersi dal sesso per 7 giorni dopo la raccolta della biopsia per consentire un tempo adeguato per guarire.

Obiettivo primario:

• Valutare la sicurezza di TDF IVR se utilizzato continuamente per 84 giorni da donne sane, non infette da HIV e sessualmente attive, rispetto al placebo IVR

Obiettivi secondari:

• Esaminare la PK del tratto sistemico e genitale del rilascio di TDF durante e dopo 84 giorni di uso continuo di IVR in donne sessualmente attive
• Valutare l'accettabilità dello studio IVR in donne sessualmente attive non infette da HIV per oltre 84 giorni di utilizzo

Questo è uno studio controllato con placebo, randomizzato, in singolo cieco, a due siti, a due bracci. La popolazione dello studio includerà circa 80 donne sane, di età compresa tra 18 e 45 anni, non infette da HIV, non gravide, che non allattano, sessualmente attive e che usano contraccettivi. Quaranta donne statunitensi e 40 donne keniote saranno stratificate per sede e saranno randomizzate 3:1 (30 TDF:10 placebo in ogni sede).

Il sito del Kenya non avvierà l'arruolamento fino a quando non verrà eseguita un'analisi ad interim sulle prime 20 donne statunitensi che hanno completato 30 giorni di utilizzo dell'anello. L'arruolamento in entrambi i siti includerà donne che utilizzano un dispositivo intrauterino in rame (IUD) o un metodo contraccettivo ormonale diverso da un IVR. Per garantire che i partecipanti siano protetti dalla gravidanza e dalle infezioni sessualmente trasmissibili (STI) durante la partecipazione allo studio, i preservativi saranno distribuiti ad ogni visita di studio. Poiché si tratta di uno studio di fase 1 di un TDF IVR, verranno reclutate solo donne sane con un basso profilo di rischio per l'HIV e verrà chiesto di indossare un TDF o un placebo IVR per 84 giorni. I partecipanti saranno fortemente incoraggiati a includere il proprio partner maschile nello studio. Se i partecipanti lo desiderano, l'istruzione e la consulenza saranno fornite ai partner maschi durante tutte le visite di studio e fino a 20 maschi presso il sito di Thika saranno invitati a partecipare a interviste qualitative se in grado e disposti a fornire il consenso informato scritto.

Il tempo approssimativo per completare l'iscrizione allo studio dovrebbe essere di 12 mesi. Data la necessità di selezionare attentamente ed escludere le donne che non sono in grado di conformarsi alle procedure di studio, prevediamo che il sito Thika non iscriverà più di 1 partecipante a settimana. In ogni sede sono previsti due gruppi di studio. Tutti i gruppi saranno assegnati per completare un totale di 9 visite di studio (Screening [visita 1], Iscrizione [visita 2], Giorno 14 [visita 3], 28 [visita 4], 42 [visita 5], 56 [visita 6] , 70 [visita 7], 84 [visita 8], 89 [visita 9]). A ciascun partecipante statunitense verrà chiesto di sottoporsi a un ulteriore campionamento PK in uno dei seguenti momenti: 1 ora (visita 2a), 4 ore (visita 2b), 1 (visita 2c), 7 (visita 2d), 14 (visita 3a), o 21 giorni (visita 3b) dopo l'inserimento dell'anello, o 5-7 (visita 9a) e 10-12 giorni (visita 10) dopo la rimozione dell'anello.

I due gruppi di studio sono:

1. Gruppo TDF IVR in poliuretano tipo serbatoio;
2. Gruppo Placebo IVR in poliuretano tipo serbatoio;

La durata prevista per i partecipanti è di circa 120 giorni (compresa una visita di screening, una visita di iscrizione, 84 giorni di uso continuo dell'IVR e 5-7 giorni dopo la rimozione dell'IVR). I partecipanti saranno sottoposti alla Visita 2 entro 28 giorni dallo screening. Nessun dato dello studio verrà raccolto dopo lo studio finale/visita di conclusione anticipata a meno che la partecipante non sia incinta durante lo studio finale/visita di conclusione anticipata. I partecipanti che presentano eventi avversi allo studio finale/visita di conclusione anticipata che non si sono risolti o stabilizzati saranno seguiti oltre lo studio finale/visita di conclusione anticipata fino a quando non sarà confermata e documentata una risoluzione clinicamente accettabile degli eventi avversi. L'accettabilità clinica della risoluzione sarà determinata dal Project Leader (PL) in consultazione con il Protocol Safety Review Team (PSRT). I partecipanti identificati come infetti da HIV durante lo studio saranno gestiti in conformità con il protocollo dello studio. Le partecipanti in stato di gravidanza alla visita finale dello studio/conclusione anticipata possono essere seguite secondo le procedure descritte nel protocollo dello studio.