A poliuretán tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF) hüvelygyűrű (TDF IVR-002) biztonságossága és farmakokinetikája (PK) (TDF IVR-002)

A tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF) a TFV prodrugja, egy adenozin-nukleozid-monofoszfonát (nukleotid) származék, amely erős antiretrovirális (ARV) hatással rendelkezik. A TDF engedélyt kapott a HIV-1 fertőzés kezelésére az Egyesült Államokban, az Európai Unióban, a Közel-Keleten és Afrikában. A TDF gyorsabban áthatja a sejteket, mint a TFV, ami a TFV-difoszfát (TFV-DP), az aktív metabolit fokozott intracelluláris felhalmozódását eredményezi. A TDF erősebb, mint a TFV, és gátolja a HIV-1 és a 2-es típusú herpes simplex vírus (HSV-2) fertőzést sejt- és szövettenyésztési modellekben, körülbelül 100-szor alacsonyabb koncentrációban, mint a TFV, ami arra utal, hogy kiváló jelölt lehet a fertőzés megelőzésére. HIV.

A vizsgálatra az Albert Einstein Orvostudományi Főiskolán (Egyesült Államok) Bronxban és a Thick Partners Study Clinic-en (Partners in Health Research and Development) kerül sor a kenyai Thika városában. Ez a poliuretán TDF hüvelygyűrű (TDF IVR-002) második klinikai vizsgálata az első emberben végzett vizsgálat (TDF IVR-001) sikeres befejezését követően. Feltételezések szerint a TDF IVR biztonságos és jól tolerálható lesz az egészséges, szexuálisan aktív nők körében az Egyesült Államokban és Kenyában. Azt is feltételezik, hogy a szexuálisan aktív nőkben kedvező PK-profil lesz. A nullhipotézis az, hogy nem lesz különbség az aktív termék és a placebo biztonságossági profiljában.

Minden résztvevő kap egy TDF-et tartalmazó IVR-t vagy egy placebo-gyűrűt. A hüvelygyűrűt 14 napig folyamatosan viseljük. A résztvevő menzeszének leállását követően a 3. viziten a vizsgálati klinikus helyezi be a hüvelybe, majd a 7. viziten a vizsgálati klinikus eltávolítja. Minden résztvevőt 7 napig követnek a gyűrű eltávolítását követően.

A szexuálisan absztinens nőkön végzett első TDF IVR-vizsgálat eredményeire építve egy hosszabb, 1. fázisú vizsgálatot terveztek, hogy felmérjék a TDF IVR biztonságosságát és PK-ját szexuálisan aktív nőkben. A hüvelygyűrűket számos klinikai vizsgálatban tesztelték 18 éves és idősebb nőkön, és biztonságosnak találták. Tekintettel az in vitro, a preklinikai vizsgálatokban és az első fázis 1 vizsgálatban megfigyelt gyógyszer-felszabadulási kinetikára, a CVF-ben a TDF és a TFV (amely a prodrug TDF hidrolízisét követően alakul ki) koncentrációja várhatóan egy napon belül és egy hónapon belül eléri az egyensúlyi állapotot. szöveteket, és fenntartsa az egyensúlyi koncentrációt a tervezett 84 napos gyűrűhasználat időtartama alatt. A több időpontban történő mintavétel információt szolgáltat a gyógyszer kinetikájáról, és a gyűrű eltávolítása utáni mintavétellel, hogy a gyógyszer meddig marad fenn. Ez utóbbi fontos lehet, mivel a viselkedési tanulmányok azt sugallják, hogy egyes nők menstruáció idején vagy szex körül eltávolíthatják a gyűrűt. Az egyesült államokbeli nőknél a gyűrű behelyezését követő órákban és napokban végzett szövetmintavétel értékes információkat szolgáltat a korai szöveti szintekről és a védelemhez szükséges gyógyszerkoncentráció eléréséhez szükséges időről. A szisztémás felszívódás rögzítése érdekében vérmintát vesznek, hogy meghatározzák a gyógyszer koncentrációját a plazmában és a DBS-ben. A nemi traktusban lévő gyógyszerkoncentrációk rögzítéséhez a CVF-et a hátsó fornixból Dacron tamponnal gyűjtik. A méhnyakszövet-mintavétel rendkívül informatív, mivel ez a gyógyszer hatásának valószínű helye. A biopsziákat azonban takarékosan kell venni, mivel egyesek számára kellemetlenek, és megváltoztatják a gyógyulási folyamatot. Ennek megfelelően a 28. és 56. napon, amikor a gyűrűt cserélik, és a 84. napon, amikor az utolsó gyűrűt eltávolítják, 2 biopsziát vesznek a PK vizsgálatokhoz amerikai nőknél. Az egyesült államokbeli nők további 2 biopsziát is gyűjtenek 7 időpontból csak 1 időpontban (időpontonként 5 vagy 6 nő 1 órával, 4 órával, 1, 7, 14 vagy 21 nappal a gyűrű behelyezése után, vagy 5 -7 nappal a gyűrű eltávolítása után). A kenyai résztvevők 2 vizsgálati látogatása alkalmával (28. és 84. nap) 2 méhnyak-biopsziát vesznek. A vizsgálat egyszeri vak lesz, mivel a TDF és a placebo gyűrűk megjelenésében nem azonosak. Minden résztvevőt tájékoztatnak arról, hogy a tanulmányi látogatások során 2 biopsziát vesznek, amelyek során biopsziát gyűjtenek. A méhnyak biopsziáját helyi érzéstelenítés nélkül veszik. A résztvevők szükség esetén acetaminofent vehetnek a biopszia levétele előtt és/vagy után. A résztvevőket arra utasítják, hogy a biopszia levétele után 7 napig tartózkodjanak a szextől, hogy elegendő idő álljon rendelkezésre a gyógyuláshoz.

Az elsődleges célkítűzés:

• Mérje fel a TDF IVR biztonságosságát, ha egészséges, HIV-fertőzött, szexuálisan aktív nők 84 napig folyamatosan használják, összehasonlítva a placebo IVR-rel.

Másodlagos célok:

• Vizsgálja meg a TDF-felszabadulás szisztémás és genitális traktus PK-ját szexuálisan aktív nők 84 napos folyamatos IVR-használata alatt és után
• Értékelje az IVR vizsgálat elfogadhatóságát HIV-fertőzött, szexuálisan aktív nőknél 84 napos használat felett

Ez egy két helyszínes, kétkarú, randomizált, egyetlen vak, placebo-kontrollos vizsgálat. A vizsgálati populáció körülbelül 80 egészséges, 18-45 éves nőből áll, akik nem HIV-fertőzöttek, nem terhesek, nem szoptatnak, szexuálisan aktívak és fogamzásgátlást használnak. Negyven amerikai és 40 kenyai nőt telephely szerint osztályoznak, és 3:1 arányban randomizálják őket (30 TDF:10 placebo mindegyik helyen).

A kenyai oldal nem kezdeményezi a beiratkozást mindaddig, amíg el nem végeznek egy időközi elemzést az első 20 amerikai nő esetében, akik 30 napos gyűrűhasználatot végeztek. Mindkét helyen réz méhen belüli eszközt (IUD) vagy az IVR-től eltérő hormonális fogamzásgátló módszert használó nők is jelentkeznek. Annak érdekében, hogy a résztvevők védve legyenek a terhességgel és a szexuális úton terjedő fertőzésekkel (STI) szemben a tanulmányi részvétel során, minden tanulmányi látogatás alkalmával óvszert osztanak ki. Mivel ez a TDF IVR 1. fázisú vizsgálata, csak egészséges nőket vesznek fel, akiknek alacsony a HIV-kockázati profilja, és 84 napon keresztül kell őket TDF vagy placebo IVR viselésére kérni. A résztvevőket erősen ösztönzik, hogy férfi partnerüket vonják be a vizsgálatba. Ha a résztvevők hajlandóak, oktatást és tanácsadást biztosítanak a férfi partnereknek minden tanulmányi látogatás alkalmával, és a Thika telephelyén legfeljebb 20 férfit hívnak meg kvalitatív interjúkon való részvételre, ha képesek és hajlandók írásos beleegyező nyilatkozatot adni.

A tanulmányi jelentkezés befejezésének hozzávetőleges ideje 12 hónap. Tekintettel arra, hogy gondosan ki kell szűrni és kizárni kell azokat a nőket, akik nem tudnak megfelelni a vizsgálati eljárásoknak, várhatóan a Thika webhely nem vesz fel heti 1 résztvevőnél többet. Minden helyszínen két tanulmányi csoportot terveznek. Minden csoportot összesen 9 tanulmányi látogatás elvégzésére osztanak ki (Szűrés [1. látogatás], Beiratkozás [2. látogatás], 14. nap [3. látogatás], 28. [4. látogatás], 42. [5. látogatás], 56. [6. látogatás] , 70 [7. látogatás], 84 [8. látogatás], 89 [9. látogatás]). Minden egyesült államokbeli résztvevőnek további PK-mintavételt kell kérnie a következő időpontok egyikén: vagy 1 óra (2a. látogatás), 4 óra (2b. látogatás), 1 (2c. látogatás), 7. (2d. látogatás), 14. (2d. látogatás) 3a), vagy 21 nappal (3b. látogatás) a gyűrű behelyezése után, vagy 5-7 (9a. látogatás) és 10-12 nappal (10. látogatás) a gyűrű eltávolítása után.

A két tanulmányi csoport a következő:

1. Tartályos poliuretán TDF IVR csoport;
2. Reservoir típusú poliuretán Placebo IVR csoport;

A résztvevők várható időtartama körülbelül 120 nap (beleértve a szűrővizsgálatot, a beiratkozási látogatást, a 84 napos folyamatos IVR-használatot és az IVR eltávolítását követő 5-7 napot). A résztvevők a 2. látogatáson esnek át a szűrést követő 28 napon belül. Az utolsó vizsgálati/korai befejező látogatást követően nem gyűjtünk vizsgálati adatokat, kivéve, ha a résztvevő terhes az utolsó vizsgálati/korai felmondási látogatáson. Azokat a résztvevőket, akiknek a végső vizsgálati/korai befejező látogatáson olyan mellékhatásai vannak, amelyek nem oldódtak meg vagy nem stabilizálódtak, a végső vizsgálaton/korai befejező látogatáson túl is követni fogják, amíg a mellékhatás(ok) klinikailag elfogadható megoldását meg nem erősítik és dokumentálják. A megoldás klinikai elfogadhatóságát a Protokoll Biztonsági Ellenőrző Csoportjával (PSRT) egyeztetve a projektvezető (PL) határozza meg. A vizsgálat során HIV-fertőzöttként azonosított résztvevőket a vizsgálati protokollnak megfelelően kezelik. Azok a résztvevők, akik a végső vizsgálati/korai befejező látogatáson terhesek, a vizsgálati protokollban leírt eljárások szerint követhetők.