Bezpečnost a farmakokinetika (PK) polyuretanového tenofovir-disoproxil-fumarátu (TDF) vaginálního kroužku (TDF IVR-002) (TDF IVR-002)

Tenofovir-disoproxil-fumarát (TDF) je proléčivo TFV, derivátu adenosinnukleosidmonofosfonátu (nukleotidu) se silnou antiretrovirovou (ARV) aktivitou. TDF je licencován pro léčbu infekce HIV-1 v USA, Evropské unii, na Středním východě a v Africe. TDF proniká buňkami rychleji než TFV, což vede ke zvýšené intracelulární akumulaci TFV-difosfátu (TFV-DP), aktivního metabolitu. TDF je účinnější než TFV a inhibuje infekci HIV-1 a virem herpes simplex typu 2 (HSV-2) v modelech buněčných a tkáňových kultur v přibližně 100krát nižších koncentracích než TFV, což naznačuje, že může být vynikajícím kandidátem na prevenci HIV.

Studie bude probíhat na Albert Einstein College of Medicine v Bronxu v USA a Thick Partners Study Clinic (Partners in Health Research and Development) v Thika v Keni. Toto je druhá klinická studie polyuretanového TDF vaginálního kroužku (TDF IVR-002) po úspěšném dokončení první studie u člověka (TDF IVR-001). Předpokládá se, že TDF IVR bude bezpečný a dobře tolerovaný zdravými, sexuálně aktivními ženami v USA a Keni. Rovněž se předpokládá, že u sexuálně aktivních žen bude příznivý profil PK. Nulová hypotéza je, že mezi aktivním přípravkem a placebem nebude žádný rozdíl v bezpečnostním profilu.

Každý účastník obdrží IVR obsahující TDF nebo placebo kroužek. Vaginální kroužek se bude nosit nepřetržitě po dobu 14 dnů. Bude vložen do pochvy po ukončení menstruace účastníka studiem klinickým lékařem při návštěvě 3 a odstraněn klinickým lékařem studie při návštěvě 7. Každý účastník bude sledován po dobu 7 dnů po odebrání prstenu.

Na základě výsledků první studie TDF IVR u sexuálně abstinujících žen byla navržena delší studie fáze 1, aby se vyhodnotila bezpečnost a PK TDF IVR u sexuálně aktivních žen. Vaginální kroužky byly testovány v několika klinických studiích u žen ve věku 18 let a starších a bylo zjištěno, že jsou bezpečné. Vzhledem ke kinetice uvolňování léku pozorované in vitro, v preklinických studiích a v první studii fáze 1 se očekává, že koncentrace TDF a TFV (vznikající po hydrolýze proléčiva TDF) v CVF dosáhnou ustáleného stavu během jednoho dne a během jednoho měsíce pro tkáně a udržovat ustálené koncentrace po dobu plánovaných 84 dnů používání kroužku. Odběr vzorků ve více časových bodech poskytne informace o kinetice léčiva a při odběru vzorků po odstranění kroužku, jak dlouho léčivo přetrvává. To druhé může být důležité, protože studie chování naznačují, že některé ženy mohou odstranit prsten v době menstruace nebo při sexu. Odběr vzorků tkání u žen v USA v hodinách a dnech bezprostředně po zavedení kroužku poskytne cenné informace o časných hladinách ve tkáních a době potřebné k dosažení koncentrací léčiva potřebných pro ochranu. Pro zachycení systémové absorpce se odebere krev ke stanovení koncentrací léčiva v plazmě a DBS. K zachycení koncentrací léku v genitálním traktu bude CVF odebráno ze zadního fornixu pomocí tamponů Dacron. Odběr vzorků cervikální tkáně bude vysoce informativní vzhledem k tomu, že se jedná o pravděpodobné místo účinku léku. Biopsie však musí být odebírány střídmě, protože jsou pro některé nepříjemné a mění proces hojení. V souladu s tím budou u amerických žen získány 2 biopsie pro farmakokinetické studie ve dnech 28 a 56, kdy je kroužek vyměněn, a v den 84, kdy je odstraněn poslední kroužek. Ženy v USA budou mít také další 2 biopsie odebrané pouze v 1 ze 7 časových bodů (5 nebo 6 žen na časový bod buď 1 hodinu, 4 hodiny, 1, 7, 14 nebo 21 dnů po zavedení kroužku, nebo 5 -7 dní po odstranění kroužku). Účastníkům v Keni budou odebrány 2 cervikální biopsie při každé ze 2 studijních návštěv (28. a 84. den). Studie bude jednoduše zaslepená, protože kruhy TDF a placeba nejsou identické. Všichni účastníci budou informováni, že během studijních návštěv, při kterých budou odebírány biopsie, budou odebrány 2 biopsie. Cervikální biopsie budou získány bez lokálního anestetika. Účastníci mohou užívat acetaminofen před a/nebo po odběru biopsií, je-li to žádoucí. Účastníci budou instruováni, aby se zdrželi sexu po dobu 7 dnů po odběru biopsie, aby měli dostatek času na zahojení.

Primární cíl:

• Posoudit bezpečnost TDF IVR při nepřetržitém používání po dobu 84 dnů zdravými, HIV-neinfikovanými, sexuálně aktivními ženami ve srovnání s placebem IVR

Sekundární cíle:

• Prozkoumejte PK systémového a genitálního traktu uvolňování TDF během a po 84 dnech nepřetržitého používání IVR u sexuálně aktivních žen
• Vyhodnoťte přijatelnost studie IVR u HIV-neinfikovaných, sexuálně aktivních žen po 84 dnech užívání

Toto je dvoumístná, dvouramenná, randomizovaná jednoduchá zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Studijní populace bude zahrnovat přibližně 80 zdravých žen ve věku 18-45 let, které jsou neinfikované HIV, nejsou těhotné, nekojí, jsou sexuálně aktivní a používají antikoncepci. Čtyřicet amerických žen a 40 keňských žen bude stratifikováno podle místa a budou randomizováni v poměru 3:1 (30 TDF:10 placebo na každém místě).

Keňská stránka nezahájí registraci, dokud nebude provedena předběžná analýza prvních 20 amerických žen, které dokončily 30 dní používání kroužku. Zápis na obou pracovištích bude zahrnovat ženy používající měděné nitroděložní tělísko (IUD) nebo jinou hormonální antikoncepční metodu než IVR. Aby bylo zajištěno, že účastníci budou během účasti ve studii chráněni před těhotenstvím a sexuálně přenosnými infekcemi (STI), budou při každé studijní návštěvě distribuovány kondomy. Protože se jedná o fázi 1 studie TDF IVR, budou přijaty pouze zdravé ženy s nízkým rizikovým profilem pro HIV a budou požádány, aby nosily TDF nebo placebo IVR po dobu 84 dnů. Účastníkům se důrazně doporučuje, aby do studie zahrnuli svého mužského partnera. Pokud budou účastníci ochotni, bude mužským partnerům poskytnuto vzdělání a poradenství při všech studijních návštěvách a až 20 mužů v místě Thika bude pozváno k účasti na kvalitativních rozhovorech, pokud budou schopni a ochotni poskytnout písemný informovaný souhlas.

Předpokládaná doba dokončení zápisu do studia je 12 měsíců. Vzhledem k nutnosti pečlivě prověřovat a vyloučit ženy, které nejsou schopny dodržovat studijní postupy, předpokládáme, že stránka Thika nezaregistruje více než 1 účastníka týdně. Na každém pracovišti jsou plánovány dvě studijní skupiny. Všechny skupiny budou mít za úkol absolvovat celkem 9 studijních návštěv (screening [návštěva 1], zápis [návštěva 2], 14. den [návštěva 3], 28 [návštěva 4], 42 [návštěva 5], 56 [návštěva 6] , 70 [návštěva 7], 84 [návštěva 8], 89 [návštěva 9]). Každý účastník z USA bude požádán, aby podstoupil další odběr vzorků PK v jednom z následujících časových bodů: buď 1 hodina (návštěva 2a), 4 hodiny (návštěva 2b), 1 (návštěva 2c), 7 (návštěva 2d), 14 (návštěva 3a), nebo 21 dní (návštěva 3b) po zavedení kroužku, nebo 5-7 (návštěva 9a) a 10-12 dní (návštěva 10) po sejmutí kroužku.

Dvě studijní skupiny jsou:

1. Polyuretanová skupina zásobníkového typu TDF IVR;
2. Polyuretanový zásobníkový typ skupiny Placebo IVR;

Očekávaná doba trvání pro účastníky je přibližně 120 dní (včetně screeningové návštěvy, návštěvy při registraci, 84 dnů nepřetržitého používání IVR a 5–7 dnů po odstranění IVR). Účastníci absolvují návštěvu 2 do 28 dnů od screeningu. Po závěrečné studii/návštěvě před předčasným ukončením nebudou shromažďovány žádné údaje ze studie, pokud účastnice nebude při závěrečné studii/návštěvě před předčasným ukončením těhotná. Účastníci, kteří mají AE při závěrečné studii/návštěvě před předčasným ukončením, které se nevyřeší nebo nestabilizují, budou sledováni i po skončení závěrečné studie/návštěvy před předčasným ukončením, dokud nebude potvrzeno a zdokumentováno klinicky přijatelné vymizení AE. Klinickou přijatelnost řešení určí vedoucí projektu (PL) po konzultaci s týmem pro hodnocení bezpečnosti protokolu (PSRT). Účastníci identifikovaní jako infikovaní HIV během studie budou řízeni v souladu s protokolem studie. Účastnice, které jsou těhotné při závěrečné studii/návštěvě předčasného ukončení, mohou být sledovány v souladu s postupy popsanými v protokolu studie.