Sikkerhed og farmakokinetik (PK) af en polyurethan-tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) vaginalring (TDF IVR-002) (TDF IVR-002)

Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) er et prodrug af TFV, et adenosin-nukleosid monophosphonat (nukleotid) derivat med potent antiretroviral (ARV) aktivitet. TDF er licenseret til behandling af HIV-1-infektion i USA, EU, Mellemøsten og Afrika. TDF gennemtrænger celler hurtigere end TFV, hvilket resulterer i øget intracellulær akkumulering af TFV-diphosphat (TFV-DP), den aktive metabolit. TDF er mere potent end TFV og hæmmer HIV-1 og herpes simplex virus type 2 (HSV-2) infektion i celle- og vævskulturmodeller ved ca. 100 gange lavere koncentrationer end TFV, hvilket tyder på, at det kan være en glimrende kandidat til forebyggelse af HIV.

Studiet vil finde sted på Albert Einstein College of Medicine i Bronx, USA og Thick Partners Study Clinic (Partners in Health Research and Development) i Thika, Kenya. Dette er det andet kliniske studie af polyurethan TDF vaginalring (TDF IVR-002) efter den vellykkede afslutning af en first-in-human undersøgelse (TDF IVR-001). Det er en hypotese, at TDF IVR vil være sikker og veltolereret blandt sunde, seksuelt aktive kvinder i USA og Kenya. Det er også en hypotese, at der vil være en gunstig PK-profil hos seksuelt aktive kvinder. Nulhypotesen er, at der ikke vil være nogen forskel i sikkerhedsprofilen mellem det aktive produkt og placebo.

Hver deltager vil modtage en IVR indeholdende TDF eller en placeboring. Skederingen vil blive båret uafbrudt i 14 dage. Det vil blive indsat i skeden efter ophør af deltagerens menstruation af undersøgelsesklinikeren ved besøg 3 og fjernet af undersøgelsesklinikeren ved besøg 7. Hver deltager vil blive fulgt i 7 dage efter ringfjernelse.

Med udgangspunkt i resultaterne af det første TDF IVR-studie i seksuelt afholdende kvinder, blev et længere fase 1-studie designet for at vurdere sikkerheden og PK af TDF IVR hos seksuelt aktive kvinder. Vaginale ringe er blevet testet i adskillige kliniske forsøg med kvinder på 18 år og ældre og har vist sig at være sikre. På grund af lægemiddelfrigivelseskinetikken observeret in vitro, i prækliniske undersøgelser og i det første fase 1-studie forventes TDF og TFV (dannet efter hydrolyse af prodrug TDF) koncentrationer i CVF at nå steady state inden for en dag og inden for en måned for væv og opretholde steady state-koncentrationer i varigheden af ​​de planlagte 84 dages ringbrug. Prøveudtagning på flere tidspunkter vil give information om lægemiddelkinetik, og ved prøveudtagning efter ringfjernelse, hvor længe lægemidlet varer ved. Sidstnævnte kan være vigtigt, da adfærdsundersøgelser tyder på, at nogle kvinder kan fjerne en ring på tidspunktet for menstruation eller omkring sex. Vævsprøvetagning hos amerikanske kvinder i timer og dage umiddelbart efter ringindsættelse vil give værdifuld information om tidlige vævsniveauer og den tid, der kræves for at opnå lægemiddelkoncentrationer, der er nødvendige for beskyttelse. For at fange systemisk absorption vil der blive udtaget blodprøver for at bestemme lægemiddelkoncentrationer i plasma og DBS. For at fange koncentrationerne af lægemiddel i kønsorganerne, vil CVF blive indsamlet fra den posteriore fornix ved hjælp af Dacron-podninger. Cervikal vævsprøvetagning vil være meget informativ, da det er det sandsynlige sted for lægemiddelvirkning. Dog skal biopsier tages sparsomt, da de er ubehagelige for nogle og ændrer helingsprocessen. Følgelig vil 2 biopsier til farmakokinetiske undersøgelser blive opnået hos amerikanske kvinder på dag 28 og 56, når ringen udskiftes, og på dag 84, når den sidste ring fjernes. Amerikanske kvinder vil også få indsamlet yderligere 2 biopsier på kun 1 ud af 7 tidspunkter (5 eller 6 kvinder pr. tidspunkt enten 1 time, 4 timer, 1, 7, 14 eller 21 dage efter ringindsættelse eller 5 -7 dage efter ringfjernelse). Deltagere i Kenya vil have 2 cervikale biopsier indsamlet ved hvert af 2 studiebesøg (dage 28 og 84). Undersøgelsen vil være enkeltblindet, fordi TDF- og placeboringene ikke er identiske i udseende. Alle deltagere vil blive informeret om, at der vil blive taget 2 biopsier under studiebesøg, hvor der vil blive indsamlet biopsier. Livmoderhalsbiopsier vil blive taget uden lokalbedøvelse. Deltagerne kan tage acetaminophen før og/eller efter biopsierne er indsamlet, hvis det ønskes. Deltagerne vil blive instrueret i at afholde sig fra sex i 7 dage efter biopsiindsamling for at give tilstrækkelig tid til at helbrede.

Primært mål:

• Vurder sikkerheden af ​​TDF IVR, når det bruges kontinuerligt i 84 dage af raske, HIV-uinficerede, seksuelt aktive kvinder sammenlignet med placebo IVR

Sekundære mål:

• Undersøg systemisk og genital tract PK af TDF-frigivelse under og efter 84 dages kontinuerlig IVR-brug hos seksuelt aktive kvinder
• Evaluer acceptabiliteten af ​​undersøgelsens IVR i HIV-uinficerede, seksuelt aktive kvinder over 84 dages brug

Dette er et to-site, to-arm, randomiseret enkeltblindt placebokontrolleret forsøg. Undersøgelsespopulationen vil omfatte cirka 80 raske, 18-45-årige kvinder, som er HIV-uinficerede, ikke-gravide, ikke-ammende, seksuelt aktive og bruger prævention. Fyrre amerikanske kvinder og 40 kenyanske kvinder vil blive stratificeret efter sted og vil blive randomiseret 3:1 (30 TDF:10 placebo på hvert sted).

Kenya-webstedet vil ikke påbegynde tilmelding, før der er udført en foreløbig analyse af de første 20 amerikanske kvinder, som har afsluttet 30 dages ringbrug. Tilmelding på begge steder vil omfatte kvinder, der bruger en intrauterin kobberanordning (IUD) eller en anden hormonel præventionsmetode end en IVR. For at sikre, at deltagerne er beskyttet mod graviditet og seksuelt overførte infektioner (STI) under studiedeltagelsen, vil kondomer blive uddelt ved hvert studiebesøg. Da dette er et fase 1 forsøg med en TDF IVR, vil kun raske kvinder med en lav risikoprofil for HIV blive rekrutteret og vil blive bedt om at bære en TDF eller placebo IVR i 84 dage. Deltagerne vil blive kraftigt opfordret til at inkludere deres mandlige partner i undersøgelsen. Hvis deltagerne er villige, vil der blive givet undervisning og rådgivning til mandlige partnere ved alle studiebesøg, og op til 20 mænd på Thika-stedet vil blive inviteret til at deltage i kvalitative interviews, hvis de kan og vil give skriftligt informeret samtykke.

Den omtrentlige tid til at afslutte studietilmeldingen forventes at være 12 måneder. I betragtning af behovet for omhyggeligt at screene og udelukke kvinder, der ikke er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne, forventer vi, at Thika-siden ikke vil tilmelde mere end 1 deltager om ugen. Der er planlagt to studiegrupper på hvert sted. Alle grupper vil blive tildelt til at gennemføre i alt 9 studiebesøg (Screening [besøg 1], Tilmelding [besøg 2], Dag 14 [besøg 3], 28 [besøg 4], 42 [besøg 5], 56 [besøg 6] , 70 [besøg 7], 84 [besøg 8], 89 [besøg 9]). Hver amerikansk deltager vil blive bedt om at gennemgå yderligere PK-prøvetagning på et af følgende tidspunkter: enten 1 time (besøg 2a), 4 timer (besøg 2b), 1 (besøg 2c), 7 (besøg 2d), 14 (besøg 3a), eller 21 dage (besøg 3b) efter ringindsættelse, eller 5-7 (besøg 9a) og 10-12 dage (besøg 10) efter ringfjernelse.

De to studiegrupper er:

1. Reservoir-type polyurethan TDF IVR gruppe;
2. Reservoir-type polyurethan Placebo IVR gruppe;

Den forventede varighed for deltagere er cirka 120 dage (inklusive et screeningsbesøg, et tilmeldingsbesøg, 84 dages kontinuerlig IVR-brug og 5-7 dage efter IVR-fjernelse). Deltagerne vil gennemgå besøg 2 inden for 28 dage efter screening. Der vil ikke blive indsamlet undersøgelsesdata efter det afsluttende studie/tidlig afslutningsbesøg, medmindre deltageren er gravid ved det afsluttende studie/tidlig afslutningsbesøg. Deltagere, som har AE'er ved det endelige studie/tidlige afslutningsbesøg, som ikke er løst eller stabiliseret, vil blive fulgt ud over det endelige studie/tidlige termineringsbesøg, indtil en klinisk acceptabel opløsning af AE er bekræftet og dokumenteret. Klinisk accept af opløsning vil blive afgjort af projektlederen (PL) i samråd med Protocol Safety Review Team (PSRT). Deltagere identificeret som inficeret med HIV under undersøgelsen vil blive behandlet i overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen. Deltagere, der er gravide ved det afsluttende studie/tidlig afslutningsbesøg, kan følges i overensstemmelse med procedurerne beskrevet i undersøgelsesprotokollen.