Bezpieczeństwo i farmakokinetyka (PK) pierścienia dopochwowego z poliuretanu fumaranu tenofowiru dizoproksylu (TDF) (TDF IVR-002) (TDF IVR-002)

Fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF) jest prolekiem TFV, pochodnej monofosfonianu (nukleotydu) adenozyny nukleozydu o silnym działaniu przeciwretrowirusowym (ARV). TDF jest licencjonowany do leczenia zakażenia wirusem HIV-1 w Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej, na Bliskim Wschodzie iw Afryce. TDF przenika do komórek szybciej niż TFV, co powoduje zwiększoną wewnątrzkomórkową akumulację TFV-difosforanu (TFV-DP), aktywnego metabolitu. TDF jest silniejszy niż TFV i hamuje zakażenie HIV-1 i wirusem opryszczki pospolitej typu 2 (HSV-2) w modelach hodowli komórkowych i tkankowych przy około 100-krotnie niższych stężeniach niż TFV, co sugeruje, że może być doskonałym kandydatem do zapobiegania HIV.

Badanie odbędzie się w Albert Einstein College of Medicine w Bronksie w USA oraz w klinice Thick Partners Study Clinic (Partners in Health Research and Development) w Thika w Kenii. Jest to drugie badanie kliniczne poliuretanowego pierścienia dopochwowego TDF (TDF IVR-002) po pomyślnym zakończeniu pierwszego badania z udziałem ludzi (TDF IVR-001). Przypuszcza się, że TDF IVR będzie bezpieczny i dobrze tolerowany przez zdrowe, aktywne seksualnie kobiety w USA i Kenii. Przypuszcza się również, że u kobiet aktywnych seksualnie będzie korzystny profil PK. Hipoteza zerowa jest taka, że ​​nie będzie różnicy w profilu bezpieczeństwa między produktem aktywnym a placebo.

Każdy uczestnik otrzyma IVR zawierający TDF lub pierścień placebo. Pierścień dopochwowy będzie noszony nieprzerwanie przez 14 dni. Zostanie wprowadzona do pochwy po ustaniu miesiączki uczestniczki przez lekarza prowadzącego badanie podczas wizyty 3 i usunięta przez lekarza prowadzącego badanie podczas wizyty 7. Każdy uczestnik będzie obserwowany przez 7 dni po zdjęciu pierścienia.

Opierając się na wynikach pierwszego badania TDF IVR z udziałem kobiet w abstynencji seksualnej, zaprojektowano dłuższe badanie fazy 1 w celu oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki TDF IVR u kobiet aktywnych seksualnie. Krążki dopochwowe zostały przetestowane w kilku badaniach klinicznych u kobiet w wieku 18 lat i starszych i okazały się bezpieczne. Biorąc pod uwagę kinetykę uwalniania leku obserwowaną in vitro, w badaniach przedklinicznych oraz w pierwszym badaniu fazy 1, oczekuje się, że stężenia TDF i TFV (powstałe w wyniku hydrolizy proleku TDF) w CVF osiągną stan stacjonarny w ciągu jednego dnia i w ciągu jednego miesiąca dla tkanki i utrzymywać stężenia w stanie stacjonarnym przez okres planowanych 84 dni stosowania pierścienia. Pobieranie próbek w wielu punktach czasowych dostarczy informacji na temat kinetyki leku, a poprzez pobieranie próbek po usunięciu pierścienia, jak długo lek się utrzymuje. To ostatnie może być ważne, ponieważ badania behawioralne sugerują, że niektóre kobiety mogą zdejmować pierścionek w czasie miesiączki lub w czasie seksu. Pobieranie próbek tkanek od kobiet w USA w ciągu godzin i dni bezpośrednio po założeniu pierścienia dostarczy cennych informacji na temat wczesnych poziomów w tkankach i czasu potrzebnego do osiągnięcia stężenia leku potrzebnego do ochrony. Aby uchwycić wchłanianie ogólnoustrojowe, zostanie pobrana próbka krwi w celu określenia stężenia leku w osoczu i DBS. Aby uchwycić stężenia leku w drogach rodnych, CVF zostanie pobrany z tylnego sklepienia za pomocą wymazówek Dacron. Pobieranie próbek tkanki szyjki macicy będzie bardzo pouczające, biorąc pod uwagę, że jest to prawdopodobne miejsce działania leku. Jednak biopsje należy wykonywać oszczędnie, ponieważ są one niewygodne dla niektórych i wpływają na proces gojenia. Odpowiednio, 2 biopsje do badań farmakokinetycznych zostaną wykonane u kobiet ze Stanów Zjednoczonych w dniach 28 i 56, kiedy pierścień zostanie zmieniony, oraz w dniu 84, kiedy ostatni pierścień zostanie usunięty. Kobiety w USA będą również miały dodatkowe 2 biopsje pobrane tylko w 1 z 7 punktów czasowych (5 lub 6 kobiet na punkt czasowy po 1 godzinie, 4 godzinach, 1, 7, 14 lub 21 dniach po założeniu pierścienia lub 5 -7 dni po zdjęciu pierścienia). U uczestniczek w Kenii zostaną pobrane 2 biopsje szyjki macicy podczas każdej z 2 wizyt badawczych (dni 28 i 84). Badanie zostanie przeprowadzone metodą pojedynczej ślepej próby, ponieważ pierścienie TDF i placebo nie mają identycznego wyglądu. Wszyscy uczestnicy zostaną poinformowani, że podczas wizyt studyjnych zostaną pobrane 2 biopsje, podczas których zostaną pobrane biopsje. Biopsje szyjki macicy zostaną wykonane bez znieczulenia miejscowego. W razie potrzeby uczestnicy mogą przyjmować acetaminofen przed i/lub po pobraniu biopsji. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby powstrzymać się od seksu przez 7 dni po pobraniu biopsji, aby zapewnić odpowiedni czas na wygojenie.

Podstawowy cel:

• Ocena bezpieczeństwa TDF IVR stosowanego nieprzerwanie przez 84 dni przez zdrowe, niezakażone wirusem HIV, aktywne seksualnie kobiety, w porównaniu z placebo IVR

Cele drugorzędne:

• Zbadaj ogólnoustrojowe i dróg rodnych PK uwalniania TDF podczas i po 84 dniach ciągłego stosowania IVR u kobiet aktywnych seksualnie
• Ocena dopuszczalności badania IVR u niezakażonych HIV, aktywnych seksualnie kobiet w ciągu 84 dni stosowania

Jest to dwuośrodkowe, dwuramienne, randomizowane badanie z pojedynczą ślepą próbą, kontrolowane placebo. Badana populacja obejmie około 80 zdrowych kobiet w wieku 18-45 lat, niezakażonych wirusem HIV, niebędących w ciąży, niekarmiących piersią, aktywnych seksualnie i stosujących antykoncepcję. Czterdzieści kobiet ze Stanów Zjednoczonych i 40 kobiet z Kenii zostanie podzielonych na straty według ośrodków i zostanie losowo przydzielonych w stosunku 3:1 (30 TDF: 10 placebo w każdym ośrodku).

Witryna w Kenii nie rozpocznie rejestracji, dopóki nie zostanie przeprowadzona tymczasowa analiza pierwszych 20 kobiet ze Stanów Zjednoczonych, które ukończyły 30 dni używania pierścienia. Rejestracja w obu ośrodkach obejmie kobiety stosujące miedzianą wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD) lub hormonalną metodę antykoncepcji inną niż IVR. Aby zapewnić uczestnikom ochronę przed ciążą i chorobami przenoszonymi drogą płciową (STI) podczas udziału w badaniu, prezerwatywy będą rozdawane podczas każdej wizyty w ramach badania. Ponieważ jest to faza 1 badania IVR TDF, rekrutowane będą tylko zdrowe kobiety o niskim profilu ryzyka zakażenia wirusem HIV, które zostaną poproszone o noszenie TDF lub placebo IVR przez 84 dni. Uczestnicy będą zdecydowanie zachęcani do włączenia swojego partnera do badania. Jeśli uczestnicy wyrażą taką chęć, podczas wszystkich wizyt studyjnych partnerom płci męskiej zapewnione zostanie edukacja i doradztwo, a maksymalnie 20 mężczyzn w ośrodku Thika zostanie zaproszonych do udziału w wywiadach jakościowych, jeśli będą w stanie i wyrażą chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Oczekuje się, że przybliżony czas zakończenia rejestracji na studia wyniesie 12 miesięcy. Biorąc pod uwagę potrzebę starannej selekcji i wykluczenia kobiet, które nie są w stanie przestrzegać procedur badania, przewidujemy, że strona Thika nie zapisze więcej niż 1 uczestnika tygodniowo. W każdym ośrodku planowane są dwie grupy badawcze. Wszystkie grupy zostaną przydzielone do odbycia łącznie 9 wizyt studyjnych (badanie przesiewowe [wizyta 1], rejestracja [wizyta 2], dzień 14 [wizyta 3], 28 [wizyta 4], 42 [wizyta 5], 56 [wizyta 6] , 70 [wizyta 7], 84 [wizyta 8], 89 [wizyta 9]). Każdy uczestnik z USA zostanie poproszony o poddanie się dodatkowym próbkom PK w jednym z następujących punktów czasowych: albo 1 godzina (wizyta 2a), 4 godziny (wizyta 2b), 1 (wizyta 2c), 7 (wizyta 2d), 14 (wizyta 3a) lub 21 dni (wizyta 3b) po założeniu pierścienia lub 5-7 (wizyta 9a) i 10-12 dni (wizyta 10) po zdjęciu pierścienia.

Dwie grupy badawcze to:

1. Poliuretan zbiornikowy typu TDF IVR grupa;
2. Grupa poliuretanowa typu zbiornikowego Placebo IVR;

Przewidywany czas trwania dla uczestników to około 120 dni (w tym wizyta przesiewowa, wizyta rejestracyjna, 84 dni ciągłego korzystania z IVR i 5-7 dni po usunięciu IVR). Uczestnicy zostaną poddani Wizycie 2 w ciągu 28 dni od badania przesiewowego. Żadne dane z badania nie będą gromadzone po wizycie w ramach badania końcowego/wizyty przedterminowej, chyba że uczestniczka jest w ciąży podczas wizyty w ramach badania końcowego/wizyty przedterminowej. Uczestnicy, u których podczas badania końcowego/wizyty przedterminowej wystąpiły zdarzenia niepożądane, które nie ustąpiły lub nie ustabilizowały się, będą obserwowani po zakończeniu badania końcowego/wizyty przedterminowej do czasu potwierdzenia i udokumentowania klinicznie akceptowalnego ustąpienia zdarzenia niepożądanego. Kliniczna akceptowalność rozwiązania zostanie określona przez Kierownika Projektu (PL) w porozumieniu z Zespołem Przeglądu Bezpieczeństwa Protokołu (PSRT). Uczestnicy zidentyfikowani jako zakażeni wirusem HIV podczas badania będą leczeni zgodnie z protokołem badania. Uczestniczki, które są w ciąży podczas wizyty w ramach badania końcowego/wczesnej wizyty kończącej, mogą być objęte obserwacją zgodnie z procedurami opisanymi w protokole badania.