Segurança e farmacocinética (PK) de um anel vaginal de poliuretano tenofovir disoproxil fumarato (TDF) (TDF IVR-002) (TDF IVR-002)

O tenofovir disoproxil fumarato (TDF) é um pró-fármaco do TFV, um derivado de adenosina nucleosídeo monofosfonato (nucleotídeo) com potente atividade antirretroviral (ARV). O TDF é licenciado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 nos Estados Unidos, União Européia, Oriente Médio e África. O TDF permeia as células mais rapidamente do que o TFV, resultando em aumento do acúmulo intracelular de difosfato de TFV (TFV-DP), o metabólito ativo. O TDF é mais potente que o TFV e inibe a infecção por HIV-1 e vírus herpes simplex tipo 2 (HSV-2) em modelos de cultura de células e tecidos em concentrações aproximadamente 100 vezes menores que o TFV, sugerindo que pode ser um excelente candidato para a prevenção de HIV.

O estudo será realizado no Albert Einstein College of Medicine, no Bronx, nos Estados Unidos, e na Thick Partners Study Clinic (parceiros em pesquisa e desenvolvimento em saúde) em Thika, no Quênia. Este é o segundo estudo clínico do anel vaginal de poliuretano TDF (TDF IVR-002) após a conclusão bem-sucedida de um primeiro estudo em humanos (TDF IVR-001). Supõe-se que o TDF IVR seja seguro e bem tolerado entre mulheres saudáveis ​​e sexualmente ativas nos EUA e no Quênia. Também é hipotetizado que haverá um perfil farmacocinético favorável em mulheres sexualmente ativas. A hipótese nula é que não haverá diferença no perfil de segurança entre o produto ativo e o placebo.

Cada participante receberá um IVR contendo TDF ou um anel de placebo. O anel vaginal será usado continuamente por 14 dias. Ele será inserido na vagina após o término da menstruação da participante, pelo clínico do estudo na Visita 3 e removido pelo clínico do estudo na Visita 7. Cada participante será acompanhado por 7 dias após a remoção do anel.

Com base nos resultados do primeiro estudo TDF IVR em mulheres sexualmente abstinentes, um estudo mais longo de Fase 1 foi projetado para avaliar a segurança e a farmacocinética do TDF IVR em mulheres sexualmente ativas. Os anéis vaginais foram testados em vários ensaios clínicos em mulheres com 18 anos de idade ou mais e foram considerados seguros. Dada a cinética de liberação do fármaco observada in vitro, em estudos pré-clínicos e no primeiro estudo de Fase 1, espera-se que as concentrações de TDF e TFV (formadas após a hidrólise do pró-fármaco TDF) em CVF atinjam o estado estacionário dentro de um dia e dentro de um mês para tecido e manter as concentrações em estado estacionário durante os 84 dias planejados de uso do anel. A amostragem em vários pontos de tempo fornecerá informações sobre a cinética da droga e, por amostragem após a remoção do anel, quanto tempo a droga persiste. Este último pode ser importante, pois estudos de comportamento sugerem que algumas mulheres podem remover um anel na época da menstruação ou perto do sexo. A amostragem de tecido em mulheres americanas nas horas e dias imediatamente após a inserção do anel fornecerá informações valiosas sobre os níveis teciduais iniciais e o tempo necessário para atingir as concentrações de drogas necessárias para proteção. Para capturar a absorção sistêmica, o sangue será amostrado para determinar as concentrações de drogas no plasma e DBS. Para capturar as concentrações da droga no trato genital, o CVF será coletado do fórnice posterior usando swabs de Dacron. A amostragem de tecido cervical será altamente informativa, uma vez que é o provável local de ação da droga. No entanto, as biópsias devem ser feitas com moderação, pois são desconfortáveis ​​para alguns e alteram o processo de cicatrização. Consequentemente, 2 biópsias para estudos PK serão obtidas em mulheres dos EUA nos dias 28 e 56, quando o anel é trocado, e no dia 84, quando o último anel é removido. As mulheres dos EUA também terão 2 biópsias adicionais coletadas em apenas 1 de 7 pontos de tempo (5 ou 6 mulheres por ponto de tempo em 1 hora, 4 horas, 1, 7, 14 ou 21 dias após a inserção do anel, ou 5 -7 dias após a retirada do anel). Os participantes no Quênia terão 2 biópsias cervicais coletadas em cada uma das 2 visitas do estudo (dias 28 e 84). O estudo será simples-cego porque os anéis TDF e placebo não são idênticos na aparência. Todos os participantes serão informados de que 2 biópsias serão feitas durante as visitas do estudo nas quais as biópsias serão coletadas. As biópsias cervicais serão obtidas sem anestesia local. Os participantes podem tomar paracetamol antes e/ou depois da coleta das biópsias, se desejado. Os participantes serão instruídos a se abster de sexo por 7 dias após a coleta da biópsia para permitir tempo adequado para cicatrização.

Objetivo primário:

• Avaliar a segurança do TDF IVR quando usado continuamente por 84 dias por mulheres saudáveis, não infectadas pelo HIV e sexualmente ativas, em comparação com o placebo IVR

Objetivos Secundários:

• Examine a farmacocinética sistêmica e do trato genital da liberação de TDF durante e após 84 dias de uso contínuo de IVR em mulheres sexualmente ativas
• Avaliar a aceitabilidade do estudo IVR em mulheres sexualmente ativas não infectadas pelo HIV durante 84 dias de uso

Este é um estudo controlado por placebo, duplo-cego, randomizado, duplo-cego, de dois locais. A população do estudo incluirá aproximadamente 80 mulheres saudáveis, de 18 a 45 anos, não infectadas pelo HIV, não grávidas, não amamentando, sexualmente ativas e usando métodos contraceptivos. Quarenta mulheres dos EUA e 40 mulheres do Quênia serão estratificadas por local e randomizadas 3:1 (30 TDF:10 placebo em cada local).

O site do Quênia não iniciará a inscrição até que uma análise provisória seja realizada nas primeiras 20 mulheres americanas que completaram 30 dias de uso do anel. A inscrição em ambos os locais incluirá mulheres que usam um dispositivo intrauterino (DIU) de cobre ou um método anticoncepcional hormonal diferente de IVR. Para garantir que os participantes estejam protegidos contra gravidez e infecções sexualmente transmissíveis (IST) durante a participação no estudo, os preservativos serão distribuídos em cada visita do estudo. Como este é um estudo de Fase 1 de TDF IVR, apenas mulheres saudáveis ​​com perfil de baixo risco para HIV serão recrutadas e serão solicitadas a usar TDF ou placebo IVR por 84 dias. Os participantes serão fortemente encorajados a incluir seus parceiros masculinos no estudo. Se os participantes estiverem dispostos, educação e aconselhamento serão fornecidos aos parceiros do sexo masculino em todas as visitas do estudo e até 20 homens no local de Thika serão convidados a participar de entrevistas qualitativas, se capazes e dispostos a fornecer consentimento informado por escrito.

Espera-se que o tempo aproximado para concluir a inscrição no estudo seja de 12 meses. Dada a necessidade de triar e excluir cuidadosamente as mulheres que não são capazes de cumprir os procedimentos do estudo, prevemos que o site Thika não inscreverá mais de 1 participante por semana. Dois grupos de estudo estão planejados em cada local. Todos os grupos serão designados para completar um total de 9 visitas de estudo (Triagem [visita 1], Inscrição [visita 2], Dia 14 [visita 3], 28 [visita 4], 42 [visita 5], 56 [visita 6] , 70 [visita 7], 84 [visita 8], 89 [visita 9]). Cada participante dos EUA será solicitado a passar por amostragem farmacocinética adicional em um dos seguintes pontos de tempo: 1 hora (visita 2a), 4 horas (visita 2b), 1 (visita 2c), 7 (visita 2d), 14 (visita 3a), ou 21 dias (visita 3b) após a inserção do anel, ou 5-7 (visita 9a) e 10-12 dias (visita 10) após a remoção do anel.

Os dois grupos de estudo são:

1. Grupo IVR de poliuretano tipo reservatório TDF;
2. Grupo Placebo IVR de poliuretano tipo reservatório;

A duração esperada para os participantes é de aproximadamente 120 dias (incluindo uma visita de triagem, uma visita de inscrição, 84 dias de uso contínuo do IVR e 5-7 dias após a remoção do IVR). Os participantes passarão pela Visita 2 dentro de 28 dias após a triagem. Nenhum dado do estudo será coletado após a Visita Final do Estudo/Término Antecipado, a menos que a participante esteja grávida na Visita Final do Estudo/Término Antecipado. Os participantes que tiverem EAs no Estudo Final/Visita de Término Antecipado que não foram resolvidos ou estabilizados serão acompanhados além do Estudo Final/Visita de Término Antecipado até que uma resolução clinicamente aceitável do(s) EA(s) seja confirmada e documentada. A aceitabilidade clínica da resolução será determinada pelo Líder do Projeto (PL) em consulta com a Equipe de Revisão de Segurança do Protocolo (PSRT). Os participantes identificados como infectados pelo HIV durante o estudo serão tratados de acordo com o protocolo do estudo. As participantes que estiverem grávidas na Visita Final do Estudo/Término Antecipado podem ser acompanhadas de acordo com os procedimentos descritos no protocolo do estudo.