Безопасность и фармакокинетика (ФК) полиуретанового вагинального кольца тенофовира дизопроксила фумарата (TDF) (TDF IVR-002) (TDF IVR-002)

Тенофовира дизопроксилфумарат (TDF) является пролекарством TFV, производным аденозиннуклеозидмонофосфоната (нуклеотида) с мощной антиретровирусной (АРВ) активностью. TDF лицензирован для лечения инфекции ВИЧ-1 в США, Европейском Союзе, на Ближнем Востоке и в Африке. TDF проникает в клетки быстрее, чем TFV, что приводит к повышенному внутриклеточному накоплению TFV-дифосфата (TFV-DP), активного метаболита. TDF более эффективен, чем TFV, и ингибирует инфекцию ВИЧ-1 и вируса простого герпеса типа 2 (HSV-2) в моделях клеточных и тканевых культур примерно в 100 раз более низких концентрациях, чем TFV, что позволяет предположить, что он может быть отличным кандидатом для профилактики ВИЧ.

Исследование будет проходить в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Бронксе, США, и в исследовательской клинике Thick Partners (партнеры по исследованиям и разработкам в области здравоохранения) в Тике, Кения. Это второе клиническое исследование полиуретанового вагинального кольца TDF (TDF IVR-002) после успешного завершения первого исследования на людях (TDF IVR-001). Предполагается, что IVR TDF будет безопасным и хорошо переносится здоровыми сексуально активными женщинами в США и Кении. Также предполагается, что у сексуально активных женщин будет благоприятный фармакокинетический профиль. Нулевая гипотеза состоит в том, что не будет различий в профиле безопасности между активным продуктом и плацебо.

Каждый участник получит IVR, содержащий TDF или кольцо плацебо. Вагинальное кольцо будет носиться непрерывно в течение 14 дней. Он будет вставлен во влагалище после прекращения менструаций у участницы врачом-исследователем при посещении 3 и удален врачом-исследователем при посещении 7. За каждым участником будет наблюдаться в течение 7 дней после снятия кольца.

Основываясь на результатах первого исследования TDF IVR у женщин, воздерживающихся от половой жизни, было разработано более длительное исследование фазы 1 для оценки безопасности и фармакокинетики TDF IVR у сексуально активных женщин. Вагинальные кольца были протестированы в нескольких клинических испытаниях на женщинах в возрасте 18 лет и старше и признаны безопасными. Учитывая кинетику высвобождения лекарственного средства, наблюдаемую in vitro, в доклинических исследованиях и в первом исследовании Фазы 1, ожидается, что концентрации TDF и TFV (образующегося в результате гидролиза пролекарства TDF) в CVF достигнут равновесного состояния в течение одного дня и в течение одного месяца для ткани и поддерживать стабильные концентрации в течение запланированных 84 дней использования кольца. Отбор проб в несколько моментов времени предоставит информацию о кинетике действия препарата, а при отборе проб после удаления кольца – как долго сохраняется действие препарата. Последнее может быть важно, поскольку исследования поведения показывают, что некоторые женщины могут снимать кольцо во время менструации или во время секса. Образцы тканей у женщин в США в первые часы и дни после введения кольца предоставят ценную информацию о ранних уровнях в тканях и времени, необходимом для достижения концентраций препарата, необходимых для защиты. Чтобы зафиксировать системную абсорбцию, будут взяты образцы крови для определения концентрации препарата в плазме и DBS. Чтобы зафиксировать концентрации препарата в половых путях, CVF будет собираться из заднего свода с помощью дакроновых тампонов. Образец ткани шейки матки будет очень информативным, учитывая, что это вероятное место действия препарата. Тем не менее, биопсии следует проводить с осторожностью, поскольку для некоторых они неприятны и изменяют процесс заживления. Соответственно, 2 биопсии для фармакокинетических исследований будут получены у женщин в США на 28-й и 56-й дни, когда кольцо будет заменено, и на 84-й день, когда последнее кольцо будет удалено. У женщин в США также будут взяты дополнительные 2 биоптата только в 1 из 7 моментов времени (5 или 6 женщин в каждый момент времени через 1 час, 4 часа, 1, 7, 14 или 21 день после введения кольца или 5 дней). -7 дней после снятия кольца). У участников из Кении будут взяты 2 биоптата шейки матки во время каждого из 2 учебных визитов (дни 28 и 84). Исследование будет простым слепым, поскольку кольца TDF и плацебо не идентичны по внешнему виду. Все участники будут проинформированы о том, что во время учебных визитов будут взяты 2 биоптата, во время которых будут взяты биоптаты. Биопсия шейки матки будет получена без местной анестезии. При желании участники могут принимать ацетаминофен до и/или после сбора биопсии. Участники будут проинструктированы воздерживаться от секса в течение 7 дней после сбора биопсии, чтобы дать достаточно времени для заживления.

Основная цель:

• Оценить безопасность IVR с тенофовиром при непрерывном использовании в течение 84 дней здоровыми, не инфицированными ВИЧ, сексуально активными женщинами по сравнению с плацебо IVR.

Второстепенные цели:

• Изучить фармакокинетику высвобождения TDF в системный и половой тракт во время и после 84 дней непрерывного использования IVR у сексуально активных женщин.
• Оценить приемлемость исследования IVR у ВИЧ-неинфицированных сексуально активных женщин в течение 84 дней использования

Это двухцентровое рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование с двумя группами. Исследуемая популяция будет включать приблизительно 80 здоровых женщин в возрасте от 18 до 45 лет, которые не инфицированы ВИЧ, не беременны, не кормят грудью, ведут активную половую жизнь и используют противозачаточные средства. Сорок женщин из США и 40 женщин из Кении будут стратифицированы по местам и будут рандомизированы 3:1 (30 TDF:10 плацебо в каждом месте).

Сайт в Кении не начнет регистрацию до тех пор, пока не будет проведен промежуточный анализ первых 20 женщин из США, которые завершили 30-дневное использование кольца. Регистрация в обоих центрах будет включать женщин, использующих медную внутриматочную спираль (ВМС) или метод гормональной контрацепции, отличный от IVR. Для обеспечения защиты участников от беременности и инфекций, передающихся половым путем (ИППП) во время участия в исследовании, презервативы будут раздаваться при каждом визите в рамках исследования. Поскольку это фаза 1 испытания IVR с TDF, будут набраны только здоровые женщины с низким профилем риска заражения ВИЧ, и им будет предложено носить IVR с TDF или плацебо в течение 84 дней. Участникам будет настоятельно рекомендовано включить в исследование своего партнера-мужчину. Если участники желают, обучение и консультирование будут предоставляться партнерам-мужчинам во время всех учебных визитов, и до 20 мужчин на участке Тика будут приглашены для участия в качественных интервью, если они смогут и захотят предоставить письменное информированное согласие.

Ожидается, что примерное время для завершения зачисления в исследование составит 12 месяцев. Учитывая необходимость тщательного отбора и исключения женщин, которые не могут соблюдать процедуры исследования, мы ожидаем, что сайт Thika не будет регистрировать более 1 участника в неделю. На каждом участке запланировано две исследовательские группы. Всем группам будет поручено пройти в общей сложности 9 учебных посещений (скрининг [посещение 1], регистрация [посещение 2], день 14 [посещение 3], 28 [посещение 4], 42 [посещение 5], 56 [посещение 6] , 70 [посещение 7], 84 [посещение 8], 89 [посещение 9]). Каждому участнику из США будет предложено пройти дополнительный отбор проб ФК в один из следующих моментов времени: 1 час (посещение 2a), 4 часа (посещение 2b), 1 (посещение 2c), 7 (посещение 2d), 14 (посещение 3а), или через 21 день (посещение 3б) после установки кольца, или через 5-7 дней (посещение 9а) и через 10-12 дней (посещение 10) после снятия кольца.

Две исследовательские группы:

1. Группа полиуретановая ТДФ резервуарного типа ИВР;
2. Группа IVR из полиуретана резервуарного типа Placebo;

Ожидаемая продолжительность для участников составляет примерно 120 дней (включая контрольный визит, визит для регистрации, 84 дня непрерывного использования IVR и 5-7 дней после отключения IVR). Участники пройдут визит 2 в течение 28 дней после скрининга. Никакие данные исследования не будут собираться после Заключительного исследования/Визита досрочного прекращения, если только участница не беременна во время Заключительного исследования/Визита досрочного прекращения. Участники, у которых во время Заключительного исследования/Визита досрочного прекращения возникли НЯ, которые не разрешились или не стабилизировались, будут находиться под наблюдением после окончания Заключительного исследования/Визита досрочного прекращения до тех пор, пока клинически приемлемое разрешение НЯ не будет подтверждено и задокументировано. Клиническая приемлемость решения будет определяться руководителем проекта (PL) в консультации с группой проверки безопасности протокола (PSRT). Участники, идентифицированные как инфицированные ВИЧ во время исследования, будут лечиться в соответствии с протоколом исследования. За беременными женщинами во время заключительного визита исследования/раннего завершающего визита можно наблюдать в соответствии с процедурами, описанными в протоколе исследования.