폴리우레탄 Tenofovir Disoproxil Fumarate(TDF) 질 고리(TDF IVR-002)의 안전성 및 약동학(PK) (TDF IVR-002)

Tenofovir disoproxil fumarate(TDF)는 강력한 항레트로바이러스(ARV) 활성을 가진 아데노신 뉴클레오사이드 모노포스포네이트(뉴클레오타이드) 유도체인 TFV의 전구약물입니다. TDF는 미국, 유럽 연합, 중동 및 아프리카에서 HIV-1 감염 치료에 대한 허가를 받았습니다. TDF는 TFV보다 더 빠르게 세포에 침투하여 활성 대사물질인 TFV-이인산(TFV-DP)의 세포내 축적을 증가시킵니다. TDF는 TFV보다 더 강력하고 TFV보다 약 100배 낮은 농도에서 세포 및 조직 배양 모델에서 HIV-1 및 단순 포진 바이러스 2형(HSV-2) 감염을 억제합니다. HIV.

이 연구는 미국 브롱크스에 있는 알버트 아인슈타인 의과대학과 케냐 티카에 있는 두꺼운 파트너 연구 클리닉(건강 연구 개발 파트너)에서 진행됩니다. 폴리우레탄 TDF 질 링(TDF IVR-002)에 대한 인간 최초 연구(TDF IVR-001)의 성공적인 완료에 이어 두 번째 임상 연구입니다. TDF IVR은 미국과 케냐의 건강하고 성적으로 활동적인 여성들 사이에서 안전하고 내약성이 우수할 것이라는 가설이 있습니다. 성적으로 활동적인 여성에게 호의적인 PK 프로필이 있을 것이라는 가설도 있습니다. 귀무 가설은 활성 제품과 위약 간에 안전성 프로필에 차이가 없을 것이라는 것입니다.

각 참가자는 TDF 또는 플라시보 링이 포함된 IVR을 받습니다. 질 링은 14일 동안 지속적으로 착용합니다. 그것은 방문 3에서 연구 임상의에 의해 참가자의 월경 중단 후 질에 삽입되고 방문 7에서 연구 임상의에 의해 제거될 것입니다. 각 참가자는 링 제거 후 7일 동안 추적됩니다.

성적으로 금욕적인 여성을 대상으로 한 첫 번째 TDF IVR 연구 결과를 바탕으로 성적으로 활동적인 여성에서 TDF IVR의 안전성과 PK를 평가하기 위해 더 긴 1상 연구가 설계되었습니다. 질 링은 18세 이상의 여성을 대상으로 한 여러 임상 시험에서 테스트되었으며 안전한 것으로 밝혀졌습니다. 시험관 내, 전임상 연구 및 첫 번째 1상 연구에서 관찰된 약물 방출 동역학을 감안할 때, CVF의 TDF 및 TFV(전구약물 TDF의 가수분해 후 형성됨) 농도는 다음에서 1일 및 1개월 이내에 정상 상태에 도달할 것으로 예상됩니다. 계획된 84일의 링 사용 기간 동안 정상 상태 농도를 유지합니다. 여러 시점에서 샘플링하면 약물 동역학에 대한 정보가 제공되고 링 제거 후 샘플링을 통해 약물이 얼마나 오래 지속되는지 알 수 있습니다. 후자는 행동 연구에서 일부 여성이 월경 중이나 성관계 전후에 반지를 제거할 수 있다고 제안하기 때문에 중요할 수 있습니다. 링 삽입 직후 미국 여성의 조직 샘플링은 초기 조직 수준과 보호에 필요한 약물 농도를 달성하는 데 필요한 시간에 대한 귀중한 정보를 제공합니다. 전신 흡수를 포착하기 위해 혈액을 샘플링하여 혈장 및 DBS에서 약물 농도를 결정합니다. 생식기 내 약물 농도를 포착하기 위해 Dacron 면봉을 사용하여 후궁궁에서 CVF를 수집합니다. 자궁경부 조직 샘플링은 그것이 약물 작용의 가능성이 있는 부위라는 점에서 매우 유익할 것입니다. 그러나 생검은 일부 사람들에게 불편하고 치유 과정을 변경하기 때문에 드물게 실시해야 합니다. 따라서, PK 연구를 위한 2개의 생검은 미국 여성에서 링을 교체한 28일 및 56일째와 마지막 링을 제거한 84일째에 얻을 것입니다. 미국 여성은 또한 7개 시점 중 1개 시점(링 삽입 후 1시간, 4시간, 1일, 7일, 14일 또는 21일에 시점당 5명 또는 6명의 여성, 또는 -링 제거 후 7일). 케냐의 참가자는 2번의 연구 방문(28일 및 84일)에서 각각 2번의 자궁경부 생검을 받습니다. TDF와 위약 고리의 모양이 동일하지 않기 때문에 연구는 단일 맹검이 될 것입니다. 모든 참가자는 생검이 수집될 연구 방문 중에 2회의 생검이 실시될 것임을 알릴 것입니다. 자궁경부 생검은 국소 마취 없이 시행됩니다. 참가자는 원하는 경우 생검을 수집하기 전 및/또는 후에 아세트아미노펜을 복용할 수 있습니다. 참가자는 충분한 치유 시간을 허용하기 위해 생검 수집 후 7일 동안 성관계를 삼가도록 지시받을 것입니다.

주요 목표:

• 위약 IVR과 비교하여 건강하고 HIV에 감염되지 않았으며 성적 활동이 활발한 여성이 84일 동안 지속적으로 사용할 때 TDF IVR의 안전성을 평가합니다.

보조 목표:

• 성적으로 활동적인 여성에서 지속적인 IVR 사용 84일 동안 및 이후에 TDF 방출의 전신 및 생식기 PK를 검사합니다.
• 84일 동안 HIV에 감염되지 않고 성생활을 하는 여성을 대상으로 연구 IVR의 수용 가능성을 평가합니다.

이것은 2개 부위, 2개 군, 무작위 단일 맹검 위약 대조 시험입니다. 연구 모집단에는 약 80명의 건강한 18-45세 여성이 포함되며 HIV에 감염되지 않았으며 임신하지 않았으며 모유 수유를 하지 않고 성생활을 하며 피임법을 사용하고 있습니다. 40명의 미국 여성과 40명의 케냐 여성이 부위별로 계층화되고 3:1로 무작위 배정됩니다(각 부위에서 30 TDF:10 위약).

케냐 사이트는 30일간의 링 사용을 완료한 최초 20명의 미국 여성에 대한 중간 분석이 수행될 때까지 등록을 시작하지 않습니다. 두 사이트의 등록에는 구리 자궁 내 장치(IUD) 또는 IVR 이외의 호르몬 피임 방법을 사용하는 여성이 포함됩니다. 참가자가 연구 참여 기간 동안 임신 및 성병(STI)으로부터 보호되도록 각 연구 방문 시 콘돔이 배포됩니다. 이것은 TDF IVR의 1단계 시험이므로 HIV에 대한 위험이 낮은 건강한 여성만 모집하고 84일 동안 TDF 또는 위약 IVR을 착용하도록 요청받을 것입니다. 참가자는 연구에 남성 파트너를 포함하도록 강력히 권장됩니다. 참가자가 의향이 있는 경우, 모든 연구 방문 시 남성 파트너에게 교육 및 상담이 제공되며 서면 동의서를 제공할 수 있고 의향이 있는 경우 Thika 사이트에서 최대 20명의 남성이 정성적 인터뷰에 참여하도록 초대됩니다.

연구 등록을 완료하는 대략적인 시간은 12개월이 될 것으로 예상됩니다. 연구 절차를 준수할 수 없는 여성을 신중하게 선별하고 배제해야 할 필요성을 감안할 때, 우리는 Thika 사이트가 주당 1명 이상의 참가자를 등록하지 않을 것으로 예상합니다. 각 사이트에서 두 개의 스터디 그룹이 계획되어 있습니다. 모든 그룹은 총 9회의 연구 방문(스크리닝[방문 1], 등록[방문 2], 14일[방문 3], 28[방문 4], 42[방문 5], 56[방문 6])을 완료하도록 지정됩니다. , 70 [방문 7], 84 [방문 8], 89 [방문 9]). 각 미국 참가자는 다음 시점 중 하나에서 추가 PK 샘플링을 받도록 요청받습니다: 1시간(2a 방문), 4시간(2b 방문), 1(2c 방문), 7(2d 방문), 14(방문) 3a), 또는 링 삽입 후 21일(3b 방문), 또는 링 제거 후 5-7일(9a 방문) 및 10-12일(10 방문).

두 스터디 그룹은 다음과 같습니다.

1. 저수조형 폴리우레탄 TDF IVR기;
2. 저수조형 폴리우레탄 위약 IVR군;

참가자의 예상 기간은 약 120일입니다(선별 방문, 등록 방문, 84일 연속 IVR 사용 및 IVR 제거 후 5-7일 포함). 참가자는 스크리닝 후 28일 이내에 방문 2를 받게 됩니다. 참가자가 최종 연구/조기 종료 방문에서 임신하지 않는 한 최종 연구/조기 종료 방문 후에 연구 데이터가 수집되지 않습니다. 최종 연구/조기 종료 방문에서 해결되거나 안정화되지 않은 AE가 있는 참가자는 AE(들)의 임상적으로 허용 가능한 해결이 확인되고 문서화될 때까지 최종 연구/조기 종료 방문 이후에 추적될 것입니다. 해결의 임상적 허용 여부는 PSRT(Protocol Safety Review Team)와 협의하여 프로젝트 리더(PL)가 결정합니다. 연구 중 HIV 감염자로 확인된 참가자는 연구 프로토콜에 따라 관리됩니다. 최종 연구/조기 종료 방문에서 임신한 참가자는 연구 프로토콜에 설명된 절차에 따라 따를 수 있습니다.