脊椎転移における Kypho-IORT と EBRT の比較

最適化された治療法により、転移性がん患者の余命が延びます。 骨転移は、特に脊柱に位置するすべてのがん患者の 10% ～ 30% に影響を与えます。 主な臨床上の問題は、背中の痛みと病的骨折のリスクの増加です。 したがって、生活の質を改善するために最適化された緩和治療が必要です。

外部ビーム放射線療法 (EBRT) は、脊椎転移患者の確立された治療オプションです。 EBRT は、多くの場合、良好な局所腫瘍制御により十分な疼痛緩和をもたらします。 Gerszten らによるシステマティック レビューで言及されている疼痛転帰を説明したレトロスペクティブ シリーズのうち、平均 70% の患者で放射線療法後に疼痛が改善されました。 局所制御の平均率は 77% でした。 EBRT は痛みを伴う脊椎転移に対する標準治療ですが、最適な線量分割スケジュールまたは最適な標準線量は確立されていません。 EBRT のさまざまな分割スケジュールについては、最近公開されたレビューで説明されています。 文献データでは、EBRT 後約 8 ～ 10 日で痛みが軽減することが確認されています。

バルーン脊柱後弯術は、脊柱への痛みを伴う不安定な転移を伴う患者にとって、もう 1 つの価値のある治療オプションです。 Berensonらによる最近公開された試験では。脊椎圧迫骨折の 134 人の患者が登録され、後弯形成術または非外科的管理に無作為に割り当てられました。 この研究では、後弯形成術で治療された患者は、7 日後に背中の痛みが大幅に軽減されたことがわかりました。 それにもかかわらず、後弯形成術には直接的な抗がん効果はなく、早期の再成長を避けるために外部ビーム放射線療法に従う必要があります。 しかし、後弯形成術後の EBRT または EBRT 単独では、最大 2 ～ 4 週間かかります。 この長い治療期間は、多くの場合、精神的および肉体的な負担になる可能性があります。 さらに、同時に内臓転移を有する患者は、化学療法を必要とすることが多く、毒性が増強されるリスクがあるため、放射線療法と同時に適用することはできません。 治療時間を短縮し、生活の質を向上させるために、後弯形成術と他の物理的方法を組み合わせた新しい技術が開発されています。 最近発表された試験では、後弯形成術と 153Samarium の椎骨内投与または 125I シードの間質移植を併用した脊椎転移患者の疼痛緩和と局所腫瘍制御に関して良好な結果が示されました。 そのため、脊柱側弯症術中に術中放射線療法を提供するための新しいアプローチを開発しました（Kypho-IORT）。 最近発表されたレポートに基づくと、Kypho-IORT は重篤な副作用のない技術的に実現可能な新しい治療オプションです。 優れた鎮痛効果が見られました。 術後 1 日目で、16 人中 11 人 (69%) の患者で痛みの改善が観察され、16 人中 5 人 (31%) の患者では変化が見られませんでした。 その後の経過観察中に、術前の状態と比較して 75% ～ 83% の患者で痛みの改善が見られました。 これらの結果に従って、用量漸増研究が開始され、完了しました (NCT 01280032)。 この研究の結果によると、アプリケーター表面から 10 mm の深さで 8 Gy の線量 (13 mm で 8 Gy の放射線源のアイソセンターからの線量処方に相関) が、さらなる Kypho-IORT に推奨されます。

これによると、この計画された第 III 相試験の目的は、定義された時点 (1 日目) での疼痛軽減までの時間に関して、EBRT と比較した後弯形成術または椎体形成術 + IORT (以下、Kypho-IORT と略す) の優位性をテストすることです。 、2週目、治療開始から6週間後）。

Kypho-IORT 後の患者の 40% に対して、標準的な痛みでの EBRT 後の患者の 5% で、1 日目 (Kypho-IORT 後の最初の日、最初の EBRT の 1 日後) に VAS-3 ポイントの痛みの軽減を想定しています。 (Kypho-IORT の 12 時間後、または最初の EBRT の 24 時間後に治療前の鎮痛剤の変更なし)。 0.05 のアルファと 0.817 のべき乗に到達するには、各研究アームに 22 人の患者が必要です。 さらに、ドロップアウト率が 20% であるため、少なくとも 54 人の患者を募集する必要があります。

治療のために来院したすべての脊椎転移患者は、脊椎全体の MRI と CT および臨床検査、特に神経学的検査が事前に行われていない場合に行われます。

Kypho-IORT は、わずかな変更を加えた標準的な手順のような全身麻酔下で実施されます。 すべての患者は、放射線透過テーブルの上に腹臥位で配置されます。 術中放射線治療 (IORT) には、ビーム内システム (Carl Zeiss Surgical、オーバーコッヘン、ドイツ) が使用されます。 術中放射線療法を実施するために、通常の二本足手順で作業用カニューレが患部の椎体に挿入され、特別なスリーブが一足で挿入されます。 これらは、放射線アプリケータのガイドとして機能します。 透視ガイドを使用して作業用カニューレの正しい位置を確認した後、特別に設計されたアプリケーターを椎体に正確に配置します。 INTRABEAM システムの先端の位置の記録は、可能な限りバイプラナー X 線を使用して実行する必要があります。

検証後、放射線源のアイソセンターから 13 mm の深さで 8 Gy の選択された線量が約 5 分間適用されます。

放射線治療の終了後、アプリケータを含む放射線ユニットが取り外され、標準的な手順に従って手術が終了します。

通常、外照射療法は外来で行います。 すべての患者は、最初の照射の前に計画 CT を受けます。 EBRT は、従来の線形加速器 (LINAC) で 30 Gy、分割ごとに 3 Gy を追加、または 8 Gy の単回線量 (国際研究センターのみ、ドイツでは許可されていません) で実行されます。 EBRT 中、患者は定期的に週 1 回医師の診察を受け、副作用について評価されます。

治療前に、次の項目を含む登録フォームに記入する必要があります。

• 包含および除外基準の評価、
• 既往歴（サイズ、体重、カルノフスキー指数、標準的な鎮痛剤、付随する病気）、
• Visual Analog Scale (VAS) ローカルおよび一般を使用した、患者の現在の痛みの状況の客観化、
• 原発腫瘍、
• 椎体転移の位置とサイズ
• 生活の質の評価 (EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BM22)。 さらに、すべての患者は脊椎の MRI と CT、および神経学的検査を受けます。

フォローアップの来院は、6 週間後、3 か月後、6 か月ごとに最大 5 年間予定されます。 各フォローアップで、次の情報が文書化されます。

• 重さ、
• カルノフスキー指数、
• 基礎疾患の一般的な進行/退行、
• 標準鎮痛剤
• VASに基づく痛みのレベル（一般的には局所）。

さらに、創傷治癒の問題を除外するための手術痕の検査と、脊髄または神経損傷による機能障害を記録するための神経学的検査が行われます。 皮膚毒性を評価するために、手術痕/照射野の写真記録が実施されます。 放射線骨壊死、病的骨折および再発の記録のために、MRIまたはCT検査が実施されます。 MRIまたはCT検査の評価は、それぞれの参加クリニックの放射線科医によって、または外部で準備された画像の場合は医療行為の放射線科医によって行われます。 生活の質を記録するために、患者は、Kypho-IORT/EBRT の前とフォローアップ検査中に、欧州がん研究治療機構 (EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BM22) の 2 つの質問票に記入するよう求められます。 質問への回答には約 10 分かかります。 患者固有のデータのフォローアップと文書化は、治療後 5 年で終了します。

副作用の分類と等級は、国立がん研究所の「Common Toxicity Criteria」(CTCv4.0) によって評価されます。 Kypho-IORT 後の急性毒性を記録するために、特に手術痕の検査と現在の痛みレベル (VAS) の評価を含む身体検査が、Kypho-IORT の 1 日後と 2 週間後に行われます。 さらに、Kypho-IORT の 1 日後に、脊椎の患部の従来の X 線検査が行われます。 最初の EBRT の 1 日後と最後の EBRT の後、同じ日に身体検査と現在の痛みのレベル (VAS) の評価を行い、急性毒性を記録します。 さらに、EBRT 中は、患者は定期的に週 1 回医師の診察を受け、副作用について評価されます。 必要に応じて、発生した急性反応は退院時に記録され、フォローアップの予約時にチェックされます。

後期毒性の取得は、LENT SOMA スコアに基づいて行われます。 遅発性毒性を記録するために、磁気共鳴画像法またはコンピューター断層撮影によるフォローアップ検査、および別の身体検査が行われます。 さらに、皮膚毒性を評価するために、手術痕/照射野の写真記録が実施されます。

重篤な有害事象 (SAE) は、致命的、生命を脅かす、入院の原因または長期化するあらゆる事象と定義されます。障害または無能力を引き起こすか、永久的な機能障害または損傷、またはグレード 4 の毒性を防ぐために医学的介入が必要です。 放射線または手術に関連する SAE のみを報告する必要があります。 プロトコルが必要な手順を実行するための入院は、SAE として分類されません。 疾患に関連する処置（手術、画像検査、臨床検査）による入院、または研究に参加する前に計画された処置は、SAE とは見なされません。 有害事象のない社会的理由による入院も、SAE には分類されません。 さらに、治療を必要とする放射線または手術関連の SAE は文書化する必要があります (例: 抗生物質、再手術）。

死亡した場合は、死因を明らかにするために剖検を行う必要があります。 治験は、議定書、1996 年 10 月現在のヘルシンキ宣言に定められた原則 (現地の法律が他のバージョンに従うことを要求しない限り)、ICH 調和三者ガイドラインに従って実施されます。 Good Clinical Practice (GCP)、医療機器の整合規格 (ISO 14155)、およびその他の適用されるすべての規制要件 (ローカル、地域、およびグローバル)。 標準的な医療（予防、診断および治療手順）は、患者を担当する医師の責任となります。

この研究は、地元の倫理委員会と連邦放射線防護局によって承認されています。

インフォームドコンセントは、担当医師によって書面および口頭で行われます。 インフォームド コンセントは、治療の少なくとも 24 時間前に行われます。 教育中、医師はいつでも離脱が可能であり、患者に不利益をもたらさないことを示さなければなりません。

以下の基準の 1 つまたは複数に該当する場合、患者の治療を中止する必要があります。

• 患者のインフォームドコンセントの宣言の取り消し
• コンプライアンスの欠如
• 責任医師が必要と判断したその他の理由による治療の中止 (術中形状が好ましくない)
• グレード IV の皮膚毒性、すなわち外科的介入を必要とする皮膚壊死
• グレード IV の骨毒性、すなわち外科的介入を必要とする無菌性骨壊死
• グレード IV の神経系毒性、すなわち麻痺 治療を中止する場合、研究への患者の参加を中止する理由を患者のファイルに記載する必要があります。

運営委員会は、予定より早く研究を終了することができます。

その他の終了基準は次のとおりです。

• 不十分な患者募集
• 予想外に重度の毒性（研究内の2番目のグレードIVの毒性）
• 倫理的および/または医学的理由で研究の継続を妨げる予期しない発見 (新しい利益/リスク分析)