Kypho-IORT vs. EBRT i spinalmetastaser

På grunn av optimaliserte terapier øker forventet levetid for pasienter med metastaserende kreft. Benmetastaser påvirker 10 % - 30 % av alle kreftpasienter, spesielt lokalisert i ryggraden. De viktigste kliniske problemene er ryggsmerter og økt risiko for patologisk fraktur. Derfor er det nødvendig med optimaliserte palliative behandlinger for å forbedre livskvaliteten.

Ekstern strålebehandling (EBRT) er et veletablert behandlingsalternativ for pasienter med spinalmetastaser. EBRT resulterer ofte i tilstrekkelig smertelindring med god lokal tumorkontroll. Av de retrospektive seriene som beskrev smerteutfall nevnt i den systematiske oversikten av Gerszten et al., hadde gjennomsnittlig 70 % av pasientene bedring i smerte etter strålebehandling. Gjennomsnittlig frekvens for lokal kontroll var 77 %. Selv om EBRT er standardbehandlingen for smertefulle vertebrale metastaser, er den optimale dosefraksjonsplanen eller den optimale standarddosen ikke etablert. Ulike fraksjoneringsplaner for EBRT er diskutert i en nylig publisert anmeldelse. Litteraturdata bekrefter tid til smertereduksjon på ca. 8-10 dager etter EBRT.

Ballongkyfoplastikk er et annet verdifullt behandlingsalternativ for pasienter med smertefulle og ustabile metastaser til ryggraden. I den nylig publiserte studien av Berenson et al. 134 pasienter med vertebrale kompresjonsfrakturer ble registrert og tilfeldig tildelt kyfoplastikk eller ikke-kirurgisk behandling. Studien fant at pasienter behandlet med kyphoplasty hadde en betydelig reduksjon av ryggsmerter etter syv dager. Likevel har kyfoplastikk ingen direkte krefteffekt, og ekstern strålebehandling må følge for å unngå tidlig gjenvekst. Men EBRT etter kyphoplasty eller EBRT alene tar opptil 2-4 uker. Denne lange behandlingsperioden kan ofte være en psykisk og fysisk belastning. Dessuten trenger pasienter med samtidige viscerale metastaser ofte kjemoterapi som ikke kan brukes samtidig med strålebehandling på grunn av risikoen for potensiert toksisitet. For å redusere behandlingstiden og øke livskvaliteten er nye teknikker som kyphoplasty kombinert med andre fysiske metoder under utvikling. Nylig publiserte studier viste gode resultater knyttet til smertelindring og lokal tumorkontroll hos pasienter med spinalmetastaser behandlet med kyfoplastikk kombinert med intravertebral administrering av 153Samarium eller interstitiell implantasjon av 125I frø. Derfor utviklet vi en ny tilnærming for å levere intraoperativ strålebehandling under kyphoplasty (Kypho-IORT). Basert på våre nylig publiserte rapporter er Kypho-IORT et teknisk gjennomførbart nytt behandlingsalternativ uten alvorlige bivirkninger. Vi observerte en utmerket smertelindring. På den første postoperative dagen ble bedring av smerte observert hos 11 av 16 (69 %) pasienter og ingen endring hos 5 av 16 (31 %) pasienter. Ved videre oppfølging ble det sett bedring av smerte hos 75 % - 83 % av pasientene sammenlignet med preoperativ status. I følge disse resultatene er det igangsatt en doseeskaleringsstudie som er fullført (NCT 01280032). I følge resultatene av denne studien anbefales en dose på 8 Gy i 10 mm dybde fra applikatoroverflaten (korrelerer til en doseresept fra isosenteret til strålingskilden på 8 Gy i 13 mm) for ytterligere Kypho-IORTs.

I følge dette er målet med denne planlagte fase III-studien å teste overlegenheten til kyphoplastikk eller vertebroplastikk + IORT (i det følgende forkortet Kypho-IORT) sammenlignet med EBRT med hensyn til tid til smertereduksjon på definerte tidspunkter (dag 1) , uke 2, 6 uker etter behandlingsstart).

Vi antar en smertereduksjon på VAS-3 poeng på dag én (første dag etter Kypho-IORT, én dag etter første EBRT) for 40 % av pasientene etter Kypho-IORT vs. 5 % av pasientene etter EBRT under standard smerte medisinering (ingen endring av preterapeutisk smertestillende medisin 12 timer etter Kypho-IORT eller snarere 24 timer etter første EBRT). Hver studiearm trenger 22 pasienter for å nå en alfa på 0, 05 og en potens på 0,817. Pluss en frafallsprosent på 20 % må minst 54 pasienter rekrutteres.

Alle pasienter med spinalmetastaser som møter opp for behandling vil bli gitt, dersom disse ikke er gjort på forhånd: MR og CT av totalryggraden og en klinisk undersøkelse, spesielt nevrologisk undersøkelse.

Kypho-IORT vil bli utført under generell anestesi som standard prosedyre med mindre modifikasjoner. Alle pasienter vil bli plassert i liggende stilling på et radiolucent bord. For intraoperativ strålebehandling (IORT) vil Intrabeam System (Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Tyskland) bli brukt. For å utføre den intraoperative strålebehandlingen, settes arbeidskanyler inn i den berørte ryggvirvelkroppen i en normal bipedikulær prosedyre, spesielle ermer settes inn monopedikulært. Disse fungerer som guider for strålingsapplikatoren. Etter å ha kontrollert riktig plassering av arbeidskanylene ved hjelp av fluoroskopisk veiledning, plasseres den spesialdesignede applikatoren nøyaktig i ryggvirvelkroppen. Dokumentasjon av plasseringen av tuppen av INTRABEAM-systemet bør utføres når det er mulig ved bruk av bi-plane røntgenstråler.

Etter verifisering påføres den valgte dosen på 8 Gy i en dybde på 13 mm fra isosenteret til strålingskilden i en periode på ca. 5 minutter.

Etter fullført strålebehandling fjernes stråleenheten inkludert applikatoren og operasjonen avsluttes i henhold til standard prosedyre.

Den eksterne strålebehandlingen vil vanligvis utføres som en poliklinisk prosedyre. Alle pasienter vil få en planleggings-CT før første bestråling. EBRT vil bli utført med 30 Gy, tilsatt i 3 Gy per fraksjon eller 8 Gy enkeltdose (kun for internasjonale studiesentre, ikke tillatt i Tyskland) på en konvensjonell lineær akselerator (LINAC). Under EBRT blir pasienter rutinemessig sett en gang ukentlig av leger og evaluert for bivirkninger.

Før behandling må registreringsskjemaet fylles ut med følgende elementer:

• evaluering av inkluderings- og eksklusjonskriterier,
• anamnese (størrelse, vekt, Karnofsky Index, standard smertestillende medisiner, samtidige sykdommer),
• objektivering av pasientens nåværende smertesituasjon ved å bruke Visual Analog Scale (VAS) lokalt og generelt,
• primær svulst,
• lokalisering og størrelse på vertebralkroppsmetastaser
• livskvalitetsvurdering (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22). Dessuten får alle pasienter en MR og en CT av ryggraden og en nevrologisk undersøkelse.

Oppfølgingsbesøk vil bli planlagt etter 6 uker, deretter etter 3 måneder, deretter hver 6. måned opptil 5 år. Ved hver oppfølging vil følgende informasjon bli dokumentert:

• vekt,
• Karnofsky-indeksen,
• generell fremgang/regress av underliggende sykdom,
• standard smertestillende medisin
• smertenivå basert på VAS (generelt lokalt).

Videre vil det bli gjennomført en inspeksjon av operasjonsarret for å utelukke sårhelingsproblemer og en nevrologisk undersøkelse for å dokumentere eventuell funksjonsnedsettelse på grunn av ryggmargs- eller nerveskade. For å vurdere hudtoksisitet vil det bli utført fotografisk dokumentasjon av operasjonsarr/bestrålingsfeltet. For dokumentasjon av osteoradionekrose, patologiske brudd og tilbakefall vil det bli utført MR- eller CT-undersøkelser. Evalueringen av MR- eller CT-undersøkelsene vil bli utført av radiologene ved den respektive deltakende klinikken, eller ved eksternt forberedte bilder, av radiologene i den medisinske praksisen. For å dokumentere livskvalitet vil pasientene bli bedt om å fylle ut to spørreskjemaer fra European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22) før Kypho-IORT/EBRT og under oppfølgingsundersøkelsene. Det vil ta ca. 10 minutter å besvare spørsmålene. Oppfølgingen og dokumentasjonen av pasientspesifikke data avsluttes 5 år etter behandlingen.

Klassifisering og gradering av bivirkninger er vurdert av "Common Toxicity Criteria" (CTCv4.0) fra National Cancer Institute. For å dokumentere akutte toksisiteter etter Kypho-IORT, vil det bli utført en fysisk undersøkelse inkludert spesielt en inspeksjon av operasjonsarret og en evaluering av gjeldende smertenivå (VAS) én dag og 2 uker etter Kypho-IORT. I tillegg vil en konvensjonell røntgen av den berørte delen av ryggraden bli utført en dag etter Kypho-IORT. En dag etter første EBRT og etter siste EBRT, samme dag, vil det bli utført en fysisk undersøkelse og en evaluering av gjeldende smertenivå (VAS) for å dokumentere akutte toksisiteter. Videre under EBRT blir pasienter rutinemessig sett en gang i uken av leger og evaluert for bivirkninger. Eventuelle akutte reaksjoner vil ved behov dokumenteres ved utskrivning fra sykehus og kontrolleres ved oppfølgingstimene.

Innhenting av sen toksisitet vil bli gjort basert på LENT SOMA-score. For å dokumentere de sene toksisitetene vil det bli utført oppfølgingsundersøkelser med magnetisk resonanstomografi eller datatomografi, samt annen fysisk undersøkelse. I tillegg vil en fotografisk dokumentasjon av det kirurgiske arr/bestrålingsfeltet bli utført for å vurdere hudtoksisitet.

Alvorlige bivirkninger (SAE) er definert som enhver hendelse som er dødelig, livstruende, forårsaker eller forlenger sykehusinnleggelse; forårsaker uførhet eller inhabilitet eller krever medisinsk intervensjon for å forhindre permanent svekkelse eller skade, eller enhver grad 4 toksisitet. Kun strålings- eller kirurgirelaterte SAEs skal rapporteres. Sykehusinnleggelse for å utføre protokollpåkrevde prosedyrer er ikke klassifisert som SAE. Sykehusinnleggelse for sykdomsrelaterte prosedyrer (kirurgi, bildediagnostikk, laboratorietester) eller prosedyrer planlagt før inntreden i studien regnes ikke som SAE. Sykehusinnleggelser av sosiale årsaker i fravær av en uønsket hendelse klassifiseres heller ikke som SAE. Videre bør strålings- eller kirurgirelaterte SAEs som krever terapi dokumenteres (f. antibiotika, re-kirurgi).

Ved dødsfall bør det foretas obduksjon for å avklare dødsårsaken. Forsøket vil bli utført i samsvar med protokollen, prinsippene fastsatt i Helsinki-erklæringen, versjon fra oktober 1996 (så lenge lokale lover ikke krever å følge andre versjoner), i samsvar med ICH Harmonized Tripartite Guideline for god klinisk praksis (GCP), de harmoniserte standardene for medisinsk utstyr (ISO 14155) og alle andre gjeldende regulatoriske krav (lokale, regionale og globale). Standard medisinsk behandling (profylaktiske, diagnostiske og terapeutiske prosedyrer) forblir i ansvaret til den behandlende legen til pasienten.

Denne studien er godkjent av den lokale etiske komiteen og Federal Office of Radiation Protection.

Det informerte samtykket utføres skriftlig og muntlig av ansvarlig lege. Det informerte samtykket gjøres minst 24 timer før behandling. Under utdanningen må legen indikere at abstinenser er mulig til enhver tid og ikke medfører ulemper for pasienten.

Behandling av pasienten må avbrytes dersom ett eller flere av følgende kriterier gjelder:

• tilbakekall av pasientens erklæring om informert samtykke
• mangel på samsvar
• seponering av behandlingen av andre grunner som anses nødvendig av den ansvarlige legen (ugunstig intraoperativ geometri)
• Grad IV hudtoksisitet, dvs. hudnekroser som krever kirurgisk inngrep
• Grad IV beintoksisitet, dvs. aseptiske beinnekroser som krever kirurgisk inngrep
• Grad IV nervesystemtoksisitet, dvs. parese Når behandlingen avbrytes, må årsakene til at pasientens deltakelse i studien avsluttes, oppgis i pasientens journal.

Styringsgruppen har tillatelse til å avslutte studiet før tidsplanen.

Andre oppsigelseskriterier inkluderer:

• utilstrekkelig rekruttering av pasienter
• uventet alvorlig toksisitet (andre grad IV toksisitet i studien)
• uventede funn som hindrer fortsettelsen av studien av etiske og/eller medisinske årsaker (ny nytte/risikoanalyse)