Kypho-IORT vs. EBRT w przerzutach do kręgosłupa

Dzięki zoptymalizowanym terapiom wydłuża się oczekiwana długość życia pacjentów z rakiem dającym przerzuty. Przerzuty do kości dotyczą 10% - 30% wszystkich chorych na nowotwory, szczególnie zlokalizowane w kręgosłupie. Głównymi problemami klinicznymi są dolegliwości bólowe kręgosłupa oraz zwiększone ryzyko złamań patologicznych. Dlatego konieczne jest zoptymalizowanie leczenia paliatywnego w celu poprawy jakości życia.

Radioterapia wiązką zewnętrzną (EBRT) jest uznaną opcją leczenia pacjentów z przerzutami do kręgosłupa. EBRT często skutkuje odpowiednim uśmierzeniem bólu przy dobrej miejscowej kontroli guza. Z serii retrospektywnych opisujących ból, o których mowa w przeglądzie systematycznym Gersztena i wsp., średnio u 70% pacjentów nastąpiła poprawa w zakresie bólu po radioterapii. Średni wskaźnik kontroli miejscowej wyniósł 77%. Chociaż EBRT jest standardowym sposobem leczenia bolesnych przerzutów do kręgów, nie ustalono optymalnego schematu frakcji dawki ani optymalnej dawki standardowej. W niedawno opublikowanym przeglądzie omówiono różne harmonogramy frakcjonowania EBRT. Dane literaturowe potwierdzają czas do ustąpienia bólu około 8-10 dni po EBRT.

Kyfoplastyka balonowa to kolejna cenna opcja terapeutyczna dla pacjentów z bolesnymi i niestabilnymi przerzutami do kręgosłupa. W niedawno opublikowanym badaniu Berensona i in. 134 pacjentów ze złamaniami kompresyjnymi kręgów włączono i losowo przydzielono do kifoplastyki lub leczenia niechirurgicznego. Badanie wykazało, że pacjenci leczeni kifoplastyką mieli znaczną redukcję bólu pleców po siedmiu dniach. Niemniej jednak kyfoplastyka nie ma bezpośredniego działania przeciwnowotworowego i aby uniknąć wczesnego odrostu, należy zastosować radioterapię wiązką zewnętrzną. Ale EBRT po kifoplastyce lub sam EBRT trwa do 2-4 tygodni. Ten długi okres leczenia często może być obciążeniem psychicznym i fizycznym. Ponadto chorzy z jednoczesnymi przerzutami do narządów wewnętrznych często wymagają chemioterapii, której nie można stosować jednocześnie z radioterapią ze względu na ryzyko nasilenia toksyczności. Aby skrócić czas leczenia i poprawić jakość życia, opracowywane są nowe techniki, takie jak kyfoplastyka w połączeniu z innymi metodami fizycznymi. Niedawno opublikowane badania wykazały dobre wyniki w zakresie uśmierzania bólu i miejscowej kontroli guza u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa leczonych kifoplastyką połączoną z dokręgosłupowym podaniem 153Samarium lub śródmiąższową implantacją nasion 125I. Dlatego opracowaliśmy nowatorskie podejście do dostarczania śródoperacyjnej radioterapii podczas kyfoplastyki (Kypho-IORT). Na podstawie naszych niedawno opublikowanych raportów Kypho-IORT jest technicznie wykonalną nową opcją leczenia bez poważnych skutków ubocznych. Zaobserwowaliśmy doskonałe złagodzenie bólu. W pierwszej dobie pooperacyjnej złagodzenie dolegliwości bólowych zaobserwowano u 11 z 16 (69%) chorych i brak zmiany u 5 z 16 (31%) chorych. W dalszej obserwacji złagodzenie dolegliwości bólowych zaobserwowano u 75% - 83% chorych w porównaniu ze stanem przedoperacyjnym. Na podstawie tych wyników rozpoczęto badanie zwiększania dawki, które zostało zakończone (NCT 01280032). Zgodnie z wynikami tego badania dawka 8 Gy na głębokość 10 mm od powierzchni aplikatora (co odpowiada dawce przepisanej z izocentrum źródła promieniowania 8 Gy na głębokość 13 mm) jest zalecana do dalszych Kypho-IORT.

W związku z tym celem tego planowanego badania III fazy jest sprawdzenie wyższości kifoplastyki lub wertebroplastyki + IORT (dalej w skrócie Kypho-IORT) w porównaniu z EBRT w odniesieniu do czasu do zmniejszenia bólu w określonych punktach czasowych (dzień 1. , tydzień 2, 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia).

Zakładamy zmniejszenie bólu o punkty VAS-3 w pierwszym dniu (pierwszy dzień po Kypho-IORT, jeden dzień po pierwszym EBRT) u 40% pacjentów po Kypho-IORT vs. 5% pacjentów po EBRT przy standardowym bólu leki przeciwbólowe (brak zmiany przedterapeutycznego leku przeciwbólowego 12 h po Kypho-IORT lub raczej 24 h po pierwszym EBRT). Każda grupa badawcza potrzebuje 22 pacjentów, aby osiągnąć alfa 0,05 i moc 0,817. Plus wskaźnik rezygnacji wynoszący 20%, co najmniej 54 pacjentów musi zostać zrekrutowanych.

Wszyscy chorzy z przerzutami do kręgosłupa zgłaszający się do leczenia otrzymają, jeśli nie zostało to wykonane wcześniej: MRI i TK całego kręgosłupa oraz badanie kliniczne, zwłaszcza neurologiczne.

Kypho-IORT zostanie przeprowadzony w znieczuleniu ogólnym jak standardowa procedura z niewielkimi modyfikacjami. Wszyscy pacjenci zostaną umieszczeni w pozycji na brzuchu na stole przeziernym dla promieni rentgenowskich. Do radioterapii śródoperacyjnej (IORT) używany będzie system Intrabeam (Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Niemcy). W celu przeprowadzenia radioterapii śródoperacyjnej kaniule robocze wprowadza się do zajętego trzonu kręgów w sposób normalny dwunożny, jednonogawnie wprowadza się specjalne rękawy. Służą one jako prowadnice dla aplikatora promieniowania. Po sprawdzeniu prawidłowego ułożenia kaniul roboczych pod kontrolą fluoroskopii, specjalnie zaprojektowany aplikator zostaje precyzyjnie umieszczony w trzonie kręgu. W miarę możliwości dokumentacja położenia końcówki systemu INTRABEAM powinna być wykonywana przy użyciu dwupłaszczyznowych zdjęć rentgenowskich.

Po weryfikacji wybrana dawka 8 Gy jest aplikowana na głębokość 13 mm od izocentrum źródła promieniowania przez okres około 5 minut.

Po zakończeniu radioterapii zespół radioterapii wraz z aplikatorem jest usuwany i operacja jest zakończona zgodnie ze standardową procedurą.

Radioterapia wiązką zewnętrzną będzie zwykle przeprowadzana w trybie ambulatoryjnym. Wszyscy pacjenci otrzymają planową tomografię komputerową przed pierwszym napromienianiem. EBRT zostanie przeprowadzona z 30 Gy, dodanymi 3 Gy na frakcję lub pojedynczą dawką 8 Gy (tylko dla międzynarodowych ośrodków badawczych, niedozwolone w Niemczech) na konwencjonalnym akceleratorze liniowym (LINAC). Podczas EBRT pacjenci są rutynowo odwiedzani przez lekarzy raz w tygodniu i oceniani pod kątem działań niepożądanych.

Przed zabiegiem należy wypełnić formularz rejestracyjny zawierający następujące elementy:

• ocena kryteriów włączenia i wyłączenia,
• wywiad (rozmiar, waga, indeks Karnofsky'ego, standardowe leki przeciwbólowe, choroby współistniejące),
• obiektywizacja aktualnej sytuacji bólowej pacjenta za pomocą Wizualnej Skali Analogowej (VAS) miejscowej i ogólnej,
• guz pierwotny,
• lokalizacja i wielkość przerzutów do trzonów kręgów
• ocena jakości życia (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22). Ponadto u wszystkich pacjentów wykonuje się rezonans magnetyczny i tomografię komputerową kręgosłupa oraz badanie neurologiczne.

Wizyty kontrolne będą planowane po 6 tygodniach, następnie po 3 miesiącach, następnie co 6 miesięcy do 5 lat. Podczas każdej wizyty kontrolnej udokumentowane zostaną następujące informacje:

• waga,
• Indeks Karnofskiego,
• ogólny postęp/regres choroby podstawowej,
• standardowe leki przeciwbólowe
• poziom bólu w oparciu o VAS (ogólnie lokalny).

Ponadto zostanie przeprowadzona kontrola blizny pooperacyjnej w celu wykluczenia problemów z gojeniem się rany oraz badanie neurologiczne w celu udokumentowania wszelkich upośledzeń czynnościowych spowodowanych uszkodzeniem rdzenia kręgowego lub nerwów. W celu oceny toksyczności skórnej zostanie wykonana dokumentacja fotograficzna blizny pooperacyjnej/pola napromieniowania. W celu udokumentowania osteoradionekrozy, patologicznych złamań i nawrotów wykonane zostaną badania MRI lub TK. Ocena badań MRI lub CT zostanie przeprowadzona przez radiologów odpowiedniej uczestniczącej kliniki lub, w przypadku obrazów przygotowanych z zewnątrz, przez radiologów praktyki lekarskiej. W celu udokumentowania jakości życia pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie dwóch kwestionariuszy Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22) przed Kypho-IORT/EBRT oraz w trakcie badań kontrolnych. Udzielenie odpowiedzi na pytania zajmie około 10 minut. Obserwacja i dokumentacja danych specyficznych dla pacjenta zakończy się 5 lat po zakończeniu terapii.

Klasyfikacja i stopniowanie skutków ubocznych są oceniane przez „Common Toxicity Criteria” (CTCv4.0) National Cancer Institute. W celu udokumentowania ostrej toksyczności po Kypho-IORT, badanie fizykalne obejmujące w szczególności oględziny blizny pooperacyjnej i ocenę aktualnego poziomu bólu (VAS) zostanie przeprowadzone jeden dzień i 2 tygodnie po Kypho-IORT. Ponadto dzień po Kypho-IORT zostanie wykonane konwencjonalne zdjęcie rentgenowskie dotkniętego odcinka kręgosłupa. Jeden dzień po pierwszym EBRT i po ostatnim EBRT, tego samego dnia, zostanie przeprowadzone badanie fizykalne i ocena aktualnego poziomu bólu (VAS) w celu udokumentowania ostrej toksyczności. Ponadto podczas EBRT pacjenci są rutynowo odwiedzani przez lekarzy raz w tygodniu i oceniani pod kątem działań niepożądanych. W razie potrzeby wszelkie występujące ostre reakcje będą dokumentowane przy wypisie ze szpitala i sprawdzane podczas wizyt kontrolnych.

Akwizycja późnych toksyczności zostanie przeprowadzona na podstawie wyniku LENT SOMA. W celu udokumentowania późnej toksyczności zostaną przeprowadzone badania kontrolne z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej, a także kolejne badanie fizykalne. Ponadto wykonana zostanie dokumentacja fotograficzna blizny pooperacyjnej/pola napromieniowania w celu oceny toksyczności skórnej.

Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) definiuje się jako każde zdarzenie śmiertelne, zagrażające życiu, powodujące lub przedłużające hospitalizację; powoduje niepełnosprawność lub niepełnosprawność lub wymaga interwencji medycznej w celu zapobieżenia trwałemu upośledzeniu lub uszkodzeniu lub jakiejkolwiek toksyczności stopnia 4. Należy zgłaszać wyłącznie SAE związane z radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym. Hospitalizacja w celu wykonania procedur wymaganych w protokole nie jest klasyfikowana jako SAE. Hospitalizacja z powodu procedur związanych z chorobą (chirurgia, obrazowanie, badania laboratoryjne) lub jakichkolwiek procedur planowanych przed włączeniem do badania nie jest uważana za SAE. Do SAE nie zalicza się również hospitalizacji z przyczyn społecznych bez zdarzenia niepożądanego. Ponadto należy udokumentować SAE związane z radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym (np. antybiotyki, ponowna operacja).

W przypadku śmierci należy przeprowadzić sekcję zwłok w celu wyjaśnienia przyczyny śmierci. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, zasadami określonymi w deklaracji helsińskiej, wersja z października 1996 r. (o ile lokalne przepisy nie wymagają przestrzegania innych wersji), zgodnie ze zharmonizowanymi wytycznymi trójstronnymi ICH dla Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP), zharmonizowanych norm dotyczących wyrobów medycznych (ISO 14155) oraz wszystkich innych obowiązujących wymagań prawnych (lokalnych, regionalnych i globalnych). Standardowa opieka medyczna (zabiegi profilaktyczne, diagnostyczne i terapeutyczne) pozostaje w gestii lekarza prowadzącego pacjenta.

To badanie zostało zatwierdzone przez lokalną komisję etyczną i Federalny Urząd Ochrony przed Promieniowaniem.

Świadoma zgoda jest wyrażona pisemnie i ustnie przez odpowiedzialnego lekarza. Świadoma zgoda jest wyrażana co najmniej 24 h przed zabiegiem. Podczas edukacji lekarz musi wskazać, że odstąpienie jest możliwe w każdym momencie i nie wiąże się z niekorzystnymi konsekwencjami dla pacjenta.

Leczenie pacjenta należy przerwać, jeśli zachodzi co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• cofnięcia deklaracji świadomej zgody pacjenta
• brak zgodności
• przerwanie terapii z innych przyczyn uznanych przez lekarza prowadzącego za konieczne (niekorzystna geometria śródoperacyjna)
• Toksyczność skórna IV stopnia, czyli martwica skóry wymagająca interwencji chirurgicznej
• Toksyczność kostna IV stopnia, tj. aseptyczna martwica kości wymagająca interwencji chirurgicznej
• Toksyczność ze strony układu nerwowego IV stopnia, tj. niedowład W przypadku przerwania terapii przyczyny przerwania udziału pacjenta w badaniu muszą być odnotowane w dokumentacji pacjenta.

Komitet sterujący może zamknąć badanie przed terminem.

Inne kryteria zakończenia obejmują:

• niewystarczająca rekrutacja pacjentów
• nieoczekiwanie ciężka toksyczność (toksyczność drugiego stopnia IV w ramach badania)
• nieoczekiwane ustalenia, które uniemożliwiają kontynuację badania ze względów etycznych i/lub medycznych (nowa analiza stosunku korzyści do ryzyka)