Kypho-IORT vs. EBRT i spinale metastaser

På grund af optimerede behandlinger stiger den forventede levetid for patienter med metastaserende cancer. Knoglemetastaser påvirker 10% - 30% af alle cancerpatienter, især lokaliseret i rygsøjlen. De væsentligste kliniske problemer er rygsmerter og øget risiko for patologisk fraktur. Derfor er optimerede palliative behandlinger for at forbedre livskvaliteten nødvendige.

Ekstern strålebehandling (EBRT) er en veletableret behandlingsmulighed for patienter med spinale metastaser. EBRT resulterer ofte i en tilstrækkelig smertelindring med god lokal tumorkontrol. Af de retrospektive serier, der beskrev smerteudfald nævnt i den systematiske gennemgang af Gerszten et al., havde et gennemsnit på 70 % af patienterne bedring i smerte efter strålebehandling. Gennemsnitsraten for lokal kontrol var 77 %. Selvom EBRT er standardbehandlingen for smertefulde vertebrale metastaser, er den optimale dosisfraktionsplan eller den optimale standarddosis ikke blevet fastlagt. Forskellige fraktioneringsplaner for EBRT diskuteres i en nylig offentliggjort anmeldelse. Litteraturdata bekræfter tid til smertereduktion på omkring 8-10 dage efter EBRT.

Ballon kyphoplasty er en anden værdifuld behandlingsmulighed for patienter med smertefulde og ustabile metastaser til rygsøjlen. I det nyligt offentliggjorte forsøg af Berenson et al. 134 patienter med vertebrale kompressionsfrakturer blev indskrevet og tilfældigt tildelt kyphoplasty eller ikke-kirurgisk behandling. Undersøgelsen viste, at patienter behandlet med kyphoplasty havde en signifikant reduktion af rygsmerter efter syv dage. Ikke desto mindre har kyphoplasty ingen direkte anticancer-effekt, og ekstern strålebehandling skal følge for at undgå tidlig genvækst. Men EBRT efter kyphoplasty eller EBRT alene tager op til 2-4 uger. Denne lange behandlingsperiode kan ofte være en psykisk og fysisk belastning. Desuden har patienter med samtidige viscerale metastaser ofte behov for kemoterapi, som ikke kan anvendes samtidig med strålebehandling på grund af risikoen for forstærket toksicitet. For at reducere behandlingstiden og øge livskvaliteten er nye teknikker som kyphoplasty kombineret med andre fysiske metoder under udvikling. Nyligt publicerede forsøg viste gode resultater vedrørende smertelindring og lokal tumorkontrol hos patienter med spinale metastaser behandlet med kyphoplasty kombineret med intravertebral administration af 153Samarium eller interstitiel implantation af 125I frø. Derfor udviklede vi en ny tilgang til at levere intraoperativ strålebehandling under kyphoplasty (Kypho-IORT). Baseret på vores nyligt offentliggjorte rapporter er Kypho-IORT en teknisk mulig ny behandlingsmulighed uden alvorlige bivirkninger. Vi observerede en fremragende smertelindring. På den første postoperative dag blev smerteforbedring observeret hos 11 ud af 16 (69 %) patienter og ingen ændring hos 5 ud af 16 (31 %) patienter. Ved yderligere opfølgning sås bedring af smerte hos 75 % - 83 % af patienterne sammenlignet med den præoperative status. Ifølge disse resultater er der igangsat et dosiseskaleringsstudie, som er afsluttet (NCT 01280032). Ifølge resultaterne af denne undersøgelse anbefales en dosis på 8 Gy i 10 mm dybde fra applikatoroverfladen (korrelerer med en dosisordination fra isocentret af strålingskilden på 8 Gy i 13 mm) til yderligere Kypho-IORT'er.

Ifølge dette er formålet med dette planlagte fase III studie at teste overlegenheden af ​​kyphoplastik eller vertebroplastik + IORT (i det følgende forkortet som Kypho-IORT) sammenlignet med EBRT med hensyn til tid til smertereduktion på definerede tidspunkter (dag 1) uge 2, 6 uger efter behandlingsstart).

Vi antager en smertereduktion på VAS-3 point på dag ét (første dag efter Kypho-IORT, én dag efter første EBRT) for 40 % af patienterne efter Kypho-IORT vs. 5 % af patienterne efter EBRT under standardsmerter medicin (ingen ændring af den præterapeutiske smertestillende medicin 12 timer efter Kypho-IORT eller rettere 24 timer efter den første EBRT). Hver undersøgelsesarm har brug for 22 patienter for at nå en alfa på 0, 05 og en potens på 0,817. Plus et frafald på 20 % skal mindst 54 patienter rekrutteres.

Alle patienter med spinale metastaser, der møder op til behandling, vil få, hvis disse ikke er foretaget på forhånd: en MR og en CT af den samlede rygsøjle og en klinisk undersøgelse, især en neurologisk undersøgelse.

Kypho-IORT vil blive udført under generel anæstesi ligesom standardproceduren med mindre ændringer. Alle patienter vil blive placeret i liggende stilling på et radiolucent bord. Til intraoperativ strålebehandling (IORT) vil Intrabeam System (Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Tyskland) blive brugt. For at udføre den intraoperative strålebehandling indsættes arbejdskanyler i det berørte hvirvellegeme i en normal bipedikulær procedure, specielle ærmer indsættes monopedikulært. Disse tjener som guider for strålingsapplikatoren. Efter at have kontrolleret den korrekte placering af arbejdskanylerne ved hjælp af fluoroskopisk vejledning, placeres den specialdesignede applikator præcist i hvirvellegemet. Dokumentation af placeringen af ​​spidsen af ​​INTRABEAM-systemet bør udføres, når det er muligt, ved hjælp af bi-plane røntgenstråler.

Efter verifikation påføres den valgte dosis på 8 Gy i en dybde på 13 mm fra strålingskildens isocenter i en periode på ca. 5 minutter.

Efter afslutning af strålebehandlingen fjernes stråleenheden inklusive applikatoren, og operationen afsluttes i overensstemmelse med standardproceduren.

Den eksterne strålebehandling vil normalt blive udført som en ambulant procedure. Alle patienter vil modtage en planlægnings-CT før den første bestråling. EBRT vil blive udført med 30 Gy, tilsat i 3 Gy pr. fraktion eller 8 Gy enkeltdosis (kun for internationale studiecentre, ikke tilladt i Tyskland) på en konventionel lineær accelerator (LINAC). Under EBRT ses patienter rutinemæssigt en gang om ugen af ​​læger og evalueres for bivirkninger.

Inden behandlingen skal tilmeldingsformularen udfyldes med følgende punkter:

• evaluering af inklusions- og eksklusionskriterier,
• anamnese (størrelse, vægt, Karnofsky Index, standard smertestillende medicin, samtidige sygdomme),
• objektivering af patientens aktuelle smertesituation ved hjælp af Visual Analog Scale (VAS) lokalt og generelt,
• primær tumor,
• lokalisering og størrelse af vertebrale kropsmetastaser
• livskvalitetsvurdering (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22). Desuden får alle patienter en MR og en CT af rygsøjlen og en neurologisk undersøgelse.

Opfølgningsbesøg vil blive planlagt efter 6 uger, derefter efter 3 måneder, derefter hver 6. måned op til 5 år. Ved hver opfølgning vil følgende oplysninger blive dokumenteret:

• vægt,
• Karnofsky Index,
• generel fremgang/tilbagegang af underliggende sygdom,
• standard smertestillende medicin
• smerteniveau baseret på VAS (generelt lokalt).

Endvidere vil der blive foretaget en inspektion af operationsarret for at udelukke sårhelingsproblemer og en neurologisk undersøgelse for at dokumentere eventuel funktionsnedsættelse på grund af rygmarvs- eller nerveskader. For at vurdere hudtoksicitet vil der blive udført fotografisk dokumentation af operationsar-/bestrålingsfeltet. Til dokumentation af osteoradionekrose, patologiske frakturer og tilbagefald vil der blive foretaget en MR- eller CT-undersøgelse. Evalueringen af ​​MR- eller CT-undersøgelserne vil blive udført af radiologerne på den respektive deltagende klinik, eller i tilfælde af eksternt forberedte billeder, af lægepraksisens radiologer. For at dokumentere livskvalitet vil patienterne blive bedt om at udfylde to spørgeskemaer fra European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22) før Kypho-IORT/EBRT og under opfølgningsundersøgelserne. Det tager cirka 10 minutter at besvare spørgsmålene. Opfølgningen og dokumentationen af ​​patientspecifikke data afsluttes 5 år efter behandlingen.

Klassificering og graduering af bivirkninger er bedømt af "Common Toxicity Criteria" (CTCv4.0) fra National Cancer Institute. For at dokumentere akutte toksiciteter efter Kypho-IORT vil der blive foretaget en fysisk undersøgelse, herunder især en inspektion af operationsarret og en evaluering af det aktuelle smerteniveau (VAS) en dag og 2 uger efter Kypho-IORT. Desuden vil et konventionelt røntgenbillede af den berørte del af rygsøjlen blive udført en dag efter Kypho-IORT. En dag efter den første EBRT og efter den sidste EBRT, samme dag, vil der blive udført en fysisk undersøgelse og en evaluering af det aktuelle smerteniveau (VAS) for at dokumentere akutte toksiciteter. Under EBRT ses patienter desuden rutinemæssigt én gang om ugen af ​​læger og evalueres for bivirkninger. Eventuelle opståede akutte reaktioner vil om nødvendigt blive dokumenteret ved udskrivelse fra sygehuset og kontrolleret ved opfølgningsaftalen.

Erhvervelsen af ​​sen toksicitet vil blive gjort baseret på LENT SOMA-scoren. For at dokumentere de sene toksiciteter vil der blive foretaget opfølgende undersøgelser med magnetisk resonansbilleddannelse eller computertomografi samt anden fysisk undersøgelse. Desuden vil der blive udført en fotografisk dokumentation af det kirurgiske ar/bestrålingsfelt for at vurdere hudtoksicitet.

Alvorlige bivirkninger (SAE'er) defineres som enhver hændelse, der er fatal, livstruende, forårsager eller forlænger hospitalsindlæggelse; forårsager invaliditet eller inhabilitet eller kræver medicinsk indgriben for at forhindre permanent svækkelse eller skade eller enhver grad 4 toksicitet. Kun strålings- eller operationsrelaterede SAE'er bør rapporteres. Hospitalsindlæggelse for at udføre protokolkrævede procedurer er ikke klassificeret som en SAE. Hospitalsindlæggelse for sygdomsrelaterede procedurer (kirurgi, billeddiagnostik, laboratorieundersøgelser) eller andre procedurer, der er planlagt før indtræden i undersøgelsen, betragtes ikke som SAE'er. Hospitalsindlæggelser af sociale årsager i fravær af en uønsket hændelse klassificeres heller ikke som SAE. Ydermere skal strålings- eller operationsrelaterede SAE'er, der kræver behandling, dokumenteres (f. antibiotika, genoperation).

I tilfælde af død bør der foretages en obduktion for at afklare dødsårsagen. Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, principperne fastlagt i Helsinki-erklæringen, version fra oktober 1996 (så længe lokale love ikke kræver at følge andre versioner), i overensstemmelse med ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (GCP), de harmoniserede standarder for medicinsk udstyr (ISO 14155) og alle andre gældende lovkrav (lokale, regionale og globale). Standard medicinsk behandling (profylaktiske, diagnostiske og terapeutiske procedurer) forbliver på patientens behandlende læges ansvar.

Denne undersøgelse er godkendt af den lokale etiske komité og Federal Office of Radiation Protection.

Det informerede samtykke udføres skriftligt og mundtligt af den ansvarlige læge. Det informerede samtykke sker mindst 24 timer før behandlingen. Under uddannelsen skal lægen tilkendegive, at en tilbagetrækning er mulig til enhver tid og ikke medfører ulemper for patienten.

Behandlingen af ​​patienten skal seponeres, hvis et eller flere af følgende kriterier gør sig gældende:

• tilbagekaldelse af patientens erklæring om informeret samtykke
• manglende overholdelse
• seponering af behandlingen af ​​andre årsager, som den ansvarlige læge skønner nødvendige (ugunstig intraoperativ geometri)
• Grad IV hudtoksicitet, dvs. hudnekroser, der kræver kirurgisk indgreb
• Grad IV knogletoksicitet, dvs. aseptiske knoglenekroser, der kræver kirurgisk indgreb
• Grad IV nervesystemtoksicitet, dvs. parese Når behandlingen afbrydes, skal årsagerne til afbrydelse af patientens deltagelse i undersøgelsen anføres i patientens journal.

Styregruppen har lov til at lukke undersøgelsen før tid.

Andre opsigelseskriterier omfatter:

• utilstrækkelig patientrekruttering
• uventet alvorlig toksicitet (anden grad IV toksicitet i undersøgelsen)
• uventede fund, som forhindrer fortsættelsen af ​​undersøgelsen af ​​etiske og/eller medicinske årsager (ny fordel/risikoanalyse)