Kypho-IORT versus EBRT bij spinale metastasen

Door geoptimaliseerde therapieën neemt de levensverwachting van patiënten met uitgezaaide kanker toe. Botmetastasen treffen 10% - 30% van alle kankerpatiënten, vooral in de wervelkolom. De belangrijkste klinische problemen zijn rugpijn en een verhoogd risico op pathologische fracturen. Daarom zijn geoptimaliseerde palliatieve behandelingen nodig om de kwaliteit van leven te verbeteren.

Uitwendige bestraling (EBRT) is een gevestigde behandelingsoptie voor patiënten met wervelmetastasen. EBRT resulteert vaak in een adequate pijnstilling met een goede lokale tumorcontrole. Van de retrospectieve reeksen die de uitkomst van pijn beschreven, genoemd in de systematische review door Gerszten et al., vertoonde gemiddeld 70% van de patiënten een verbetering van de pijn na bestralingstherapie. Het gemiddelde percentage lokale controle was 77%. Hoewel EBRT de standaardbehandeling is voor pijnlijke wervelmetastasen, is het optimale dosisfractieschema of de optimale standaarddosis niet vastgesteld. Verschillende fractioneringsschema's van EBRT worden besproken in een recent gepubliceerde recensie. Literatuurgegevens bevestigen de tijd tot pijnvermindering van ongeveer 8-10 dagen na EBRT.

Ballon-Kyphoplastie is een andere waardevolle behandelingsoptie voor patiënten met pijnlijke en instabiele uitzaaiingen naar de wervelkolom. In de recent gepubliceerde studie van Berenson et al. 134 patiënten met vertebrale compressiefracturen werden ingeschreven en willekeurig toegewezen aan kyphoplastie of niet-chirurgische behandeling. Uit de studie bleek dat patiënten die met kyphoplastie werden behandeld na zeven dagen een significante vermindering van rugpijn hadden. Desalniettemin heeft kyphoplastie geen direct kankerbestrijdend effect en moet uitwendige radiotherapie worden gevolgd om vroege hergroei te voorkomen. Maar EBRT na kyphoplastie of EBRT alleen duurt tot 2-4 weken. Deze lange behandelingsperiode kan vaak een mentale en fysieke belasting zijn. Bovendien hebben patiënten met gelijktijdige viscerale metastasen vaak chemotherapie nodig die vanwege het risico op versterkte toxiciteit niet gelijktijdig met radiotherapie kan worden toegepast. Om de behandeltijd te verkorten en de kwaliteit van leven te verhogen, zijn nieuwe technieken zoals kyphoplastie in combinatie met andere fysieke methoden in ontwikkeling. Recent gepubliceerde onderzoeken lieten goede resultaten zien met betrekking tot pijnverlichting en lokale tumorcontrole bij patiënten met wervelmetastasen die werden behandeld met kyphoplastie in combinatie met intravertebrale toediening van 153Samarium of interstitiële implantatie van 125I-zaden. Daarom hebben we een nieuwe benadering ontwikkeld om intra-operatieve radiotherapie toe te dienen tijdens kyphoplastie (Kypho-IORT). Op basis van onze recent gepubliceerde rapporten is Kypho-IORT een technisch haalbare nieuwe behandelingsoptie zonder ernstige bijwerkingen. We constateerden een uitstekende pijnstilling. Op de eerste postoperatieve dag werd verbetering van de pijn waargenomen bij 11 van de 16 (69%) patiënten en geen verandering bij 5 van de 16 (31%) patiënten. Tijdens verdere follow-up werd verbetering van de pijn gezien bij 75% - 83% van de patiënten in vergelijking met de preoperatieve status. Volgens deze resultaten is een dosisescalatieonderzoek gestart, dat is afgerond (NCT 01280032). Volgens de resultaten van dit onderzoek wordt een dosis van 8 Gy op 10 mm diepte vanaf het applicatoroppervlak (correleert met een dosisvoorschrift van het isocentrum van de stralingsbron van 8 Gy op 13 mm) aanbevolen voor verdere Kypho-IORT's.

Volgens dit doel van deze geplande fase III-studie is het testen van de superioriteit van kyphoplastie of vertebroplastie + IORT (hierna afgekort als Kypho-IORT) in vergelijking met EBRT met betrekking tot tijd tot pijnvermindering op gedefinieerde tijdstippen (dag 1 , week 2, 6 weken na start van de behandeling).

We gaan uit van een pijnvermindering van VAS-3-punten op dag één (eerste dag na Kypho-IORT, één dag na de eerste EBRT) voor 40% van de patiënten na Kypho-IORT vs. 5% van de patiënten na EBRT met standaard pijn medicatie (geen wijziging van de pretherapeutische pijnmedicatie 12 u na Kypho-IORT of liever 24 u na de eerste EBRT). Elke onderzoeksarm heeft 22 patiënten nodig om een ​​alfa van 0,05 en een macht van 0,817 te bereiken. Plus een uitvalpercentage van 20%, er moeten minimaal 54 patiënten geworven worden.

Alle patiënten met wervelmetastasen die zich voor behandeling aanmelden, krijgen, als dit niet vooraf is gedaan: een MRI en een CT van de totale wervelkolom en een klinisch onderzoek, met name een neurologisch onderzoek.

Kypho-IORT wordt uitgevoerd onder algemene verdoving zoals de standaardprocedure met kleine aanpassingen. Alle patiënten worden in buikligging op een radiolucente tafel geplaatst. Voor intraoperatieve radiotherapie (IORT) zal het Intrabeam System (Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Duitsland) worden gebruikt. Om de intraoperatieve bestralingstherapie uit te voeren, worden werkcanules ingebracht in het aangetaste wervellichaam in een normale bipediculaire procedure, speciale hulzen worden monopediculair ingebracht. Deze dienen als leidraad voor de bestralingsapplicator. Na controle van de juiste positionering van de werkende canules met behulp van fluoroscopie, wordt de speciaal ontworpen applicator precies in het wervellichaam geplaatst. Documentatie van de locatie van de punt van het INTRABEAM-systeem moet waar mogelijk worden uitgevoerd met behulp van biplanaire röntgenstralen.

Na verificatie wordt de geselecteerde dosis van 8 Gy op een diepte van 13 mm vanaf het isocentrum van de stralingsbron toegepast gedurende een periode van circa 5 minuten.

Na voltooiing van de bestralingstherapie wordt de bestralingseenheid inclusief applicator verwijderd en wordt de operatie volgens de standaardprocedure beëindigd.

De uitwendige bestraling wordt meestal poliklinisch uitgevoerd. Alle patiënten krijgen voor de eerste bestraling een plannings-CT. EBRT wordt uitgevoerd met 30 Gy, toegevoegd in 3 Gy per fractie of 8 Gy enkele dosis (alleen voor internationale studiecentra, niet toegestaan ​​in Duitsland) op een conventionele lineaire versneller (LINAC). Tijdens EBRT worden patiënten routinematig eenmaal per week door artsen gezien en beoordeeld op bijwerkingen.

Voor de behandeling moet het registratieformulier worden ingevuld met daarin de volgende items:

• evaluatie van in- en uitsluitingscriteria,
• anamnese (lengte, gewicht, Karnofsky-index, standaard pijnmedicatie, bijkomende ziekten),
• objectivering van de huidige pijnsituatie van de patiënt met behulp van de Visual Analog Scale (VAS) lokaal en in het algemeen,
• primaire tumor,
• lokalisatie en grootte van de metastasen van het wervellichaam
• beoordeling van de kwaliteit van leven (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22). Bovendien krijgen alle patiënten een MRI en een CT van de wervelkolom en een neurologisch onderzoek.

Vervolgbezoeken worden gepland na 6 weken, daarna na 3 maanden, daarna elke 6 maanden tot 5 jaar. Bij elke follow-up worden de volgende gegevens gedocumenteerd:

• gewicht,
• Karnofsky-index,
• algemene progressie/regressie van onderliggende ziekte,
• standaard pijnmedicatie
• pijnniveau op basis van de VAS (over het algemeen lokaal).

Verder zal een inspectie van het chirurgische litteken worden uitgevoerd om wondgenezingsproblemen uit te sluiten en een neurologisch onderzoek om eventuele functionele beperkingen als gevolg van ruggenmerg- of zenuwbeschadiging te documenteren. Om de huidtoxiciteit te beoordelen, zal fotografische documentatie van het chirurgische litteken/bestralingsveld worden uitgevoerd. Voor documentatie van osteoradionecrose, pathologische fracturen en recidieven wordt een MRI- of CT-onderzoek uitgevoerd. De beoordeling van de MRI- of CT-onderzoeken wordt uitgevoerd door de radiologen van de betreffende deelnemende kliniek, of in het geval van extern geprepareerde beelden, door de radiologen van de medische praktijk. Om de kwaliteit van leven te documenteren, zullen de patiënten worden gevraagd twee vragenlijsten van de Europese organisatie voor onderzoek en behandeling van kanker (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22) in te vullen vóór Kypho-IORT/EBRT en tijdens de vervolgonderzoeken. Het beantwoorden van de vragen zal ongeveer 10 minuten in beslag nemen. De opvolging en documentatie van patiëntspecifieke gegevens stopt 5 jaar na de therapie.

Classificatie en graduatie van bijwerkingen worden beoordeeld door "Common Toxicity Criteria" (CTCv4.0) van het National Cancer Institute. Om acute toxiciteiten na Kypho-IORT te documenteren, zal een dag en 2 weken na Kypho-IORT een lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd, met in het bijzonder een inspectie van het chirurgische litteken en een evaluatie van het huidige pijnniveau (VAS). Bovendien zal een dag na Kypho-IORT een conventionele röntgenfoto van het aangedane deel van de wervelkolom worden gemaakt. Een dag na de eerste EBRT en na de laatste EBRT, dezelfde dag, zal een lichamelijk onderzoek en een evaluatie van het huidige pijnniveau (VAS) worden uitgevoerd om acute toxiciteiten te documenteren. Bovendien worden patiënten tijdens EBRT routinematig één keer per week door artsen gezien en beoordeeld op bijwerkingen. Eventueel optredende acute reacties worden bij ontslag uit het ziekenhuis gedocumenteerd en bij de vervolgafspraken gecontroleerd.

De verwerving van late toxiciteiten zal gebeuren op basis van de LENT SOMA-score. Om de late toxiciteiten te documenteren, zullen vervolgonderzoeken met magnetische resonantiebeeldvorming of computertomografie, evenals een ander lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd. Bovendien zal een fotografische documentatie van het chirurgische litteken/bestralingsveld worden uitgevoerd om huidtoxiciteit te beoordelen.

Ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) worden gedefinieerd als elke gebeurtenis die fataal of levensbedreigend is, ziekenhuisopname veroorzaakt of verlengt; invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt of medische tussenkomst vereist om blijvende beperkingen of schade of enige graad 4 toxiciteit te voorkomen. Alleen SAE's die verband houden met bestraling of chirurgie dienen te worden gemeld. Ziekenhuisopname voor het uitvoeren van protocol-vereiste procedures is niet geclassificeerd als een SAE. Ziekenhuisopname voor ziektegerelateerde procedures (chirurgie, beeldvorming, laboratoriumtests) of procedures die gepland zijn voordat u aan het onderzoek begint, worden niet als SAE's beschouwd. Ziekenhuisopnames om sociale redenen zonder een bijwerking worden ook niet geclassificeerd als SAE's. Bovendien moeten SAE's die verband houden met bestraling of chirurgie waarvoor behandeling nodig is, worden gedocumenteerd (bijv. antibiotica, heroperatie).

In geval van overlijden moet autopsie worden uitgevoerd om de doodsoorzaak op te helderen. De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de principes vastgelegd in de verklaring van Helsinki, versie van oktober 1996 (zolang de lokale wetgeving niet vereist om andere versies te volgen), in overeenstemming met de ICH Harmonized Tripartite Guideline voor Good Clinical Practice (GCP), de geharmoniseerde normen voor medische hulpmiddelen (ISO 14155) en alle andere toepasselijke wettelijke vereisten (lokaal, regionaal en wereldwijd). Standaard medische zorg (profylactische, diagnostische en therapeutische procedures) blijft de verantwoordelijkheid van de behandelend arts van de patiënt.

Deze studie is goedgekeurd door de lokale ethische commissie en het Federal Office of Radiation Protection.

De geïnformeerde toestemming wordt schriftelijk en mondeling gegeven door de verantwoordelijke arts. De geïnformeerde toestemming wordt minimaal 24 uur voor de behandeling gedaan. Tijdens de opleiding moet de arts aangeven dat een stopzetting te allen tijde mogelijk is en niet tot nadelen voor de patiënt leidt.

De behandeling van de patiënt moet worden gestaakt als een of meer van de volgende criteria van toepassing zijn:

• intrekking van de verklaring van geïnformeerde toestemming van de patiënt
• gebrek aan naleving
• stopzetting van de therapie om andere redenen die door de verantwoordelijke arts noodzakelijk worden geacht (ongunstige intraoperatieve geometrie)
• Graad IV huidtoxiciteit, d.w.z. huidnecrose die chirurgische interventie vereist
• Graad IV bottoxiciteit, d.w.z. aseptische botnecrose die chirurgische interventie vereist
• Graad IV toxiciteit van het zenuwstelsel, d.w.z. parese Wanneer de behandeling wordt gestaakt, moeten de redenen voor het beëindigen van de deelname van de patiënt aan het onderzoek worden vermeld in het dossier van de patiënt.

De stuurgroep mag het onderzoek eerder dan gepland afsluiten.

Andere beëindigingscriteria zijn onder meer:

• onvoldoende patiëntenwerving
• onverwacht ernstige toxiciteiten (tweede Graad IV toxiciteit binnen de studie)
• onverwachte bevindingen die de voortzetting van het onderzoek om ethische en/of medische redenen verhinderen (nieuwe baten/risicoanalyse)