Kypho-IORT vs. EBRT em Metástases Espinhais

Devido a terapias otimizadas, a expectativa de vida de pacientes com câncer metastático aumenta. As metástases ósseas afetam 10% - 30% de todos os pacientes com câncer, especialmente localizadas na coluna vertebral. Os principais problemas clínicos são a dor nas costas e um risco aumentado de fratura patológica. Portanto, tratamentos paliativos otimizados para melhorar a qualidade de vida são necessários.

A radioterapia por feixe externo (EBRT) é uma opção de tratamento bem estabelecida para pacientes com metástases na coluna vertebral. A EBRT geralmente resulta em alívio adequado da dor com bom controle local do tumor. Da série retrospectiva que descreveu o desfecho da dor mencionada na revisão sistemática de Gerszten et al., uma média de 70% dos pacientes apresentou melhora da dor após a radioterapia. A taxa média de controle local foi de 77%. Embora a EBRT seja o tratamento padrão para metástases vertebrais dolorosas, o esquema de fração de dose ideal ou a dose padrão ideal não foi estabelecido. Diferentes esquemas de fracionamento de EBRT são discutidos em uma revisão publicada recentemente. Os dados da literatura confirmam a redução do tempo até a dor em cerca de 8 a 10 dias após a EBRT.

A cifoplastia com balão é outra opção de tratamento valiosa para pacientes com metástases dolorosas e instáveis ​​na coluna vertebral. No recente estudo publicado por Berenson et al. 134 pacientes com fraturas por compressão vertebral foram inscritos e designados aleatoriamente para cifoplastia ou tratamento não cirúrgico. O estudo constatou que os pacientes tratados com cifoplastia tiveram uma redução significativa da dor nas costas após sete dias. No entanto, a cifoplastia não tem efeito anticancerígeno direto e a radioterapia de feixe externo deve ser seguida para evitar o crescimento precoce. Mas o EBRT após a cifoplastia ou o EBRT sozinho leva de 2 a 4 semanas. Este longo período de tratamento muitas vezes pode ser uma tensão mental e física. Além disso, pacientes com metástases viscerais simultâneas geralmente precisam de quimioterapia, que não pode ser aplicada concomitantemente à radioterapia devido ao risco de toxicidade potencializada. Para reduzir o tempo de tratamento e aumentar a qualidade de vida, novas técnicas como a cifoplastia combinada com outros métodos físicos estão em desenvolvimento. Ensaios publicados recentemente mostraram bons resultados em relação ao alívio da dor e controle local do tumor em pacientes com metástases da coluna vertebral tratados com cifoplastia combinada com administração intravertebral de 153Samário ou implantação intersticial de sementes de 125I. Portanto, desenvolvemos uma nova abordagem para administrar radioterapia intraoperatória durante a cifoplastia (Kypho-IORT). Com base em nossos relatórios publicados recentemente, o Kypho-IORT é uma nova opção de tratamento tecnicamente viável sem efeitos colaterais graves. Observamos excelente alívio da dor. No primeiro dia pós-operatório, a melhora da dor foi observada em 11 de 16 (69%) pacientes e nenhuma mudança em 5 de 16 (31%) pacientes. Durante o acompanhamento posterior, a melhora da dor foi observada em 75% - 83% dos pacientes em relação ao estado pré-operatório. De acordo com esses resultados, foi iniciado um estudo de escalonamento de dose, que foi concluído (NCT 01280032). De acordo com os resultados deste estudo, uma dose de 8 Gy em 10 mm de profundidade da superfície do aplicador (correlaciona-se com uma prescrição de dose do isocentro da fonte de radiação de 8 Gy em 13 mm) é recomendada para outros Kypho-IORTs.

De acordo com isso, o objetivo deste estudo planejado de fase III é testar a superioridade da cifoplastia ou vertebroplastia + IORT (a seguir abreviado como Kypho-IORT) em comparação com a EBRT em relação ao tempo de redução da dor em pontos definidos no tempo (dia 1 , semana 2, 6 semanas após o início do tratamento).

Assumimos uma redução da dor de pontos VAS-3 no primeiro dia (primeiro dia após Kypho-IORT, um dia após o primeiro EBRT) para 40% dos pacientes após Kypho-IORT versus 5% dos pacientes após EBRT sob dor padrão medicação (sem alteração da medicação pré-terapêutica para dor 12 h após Kypho-IORT ou melhor, 24 h após a primeira EBRT). Cada braço de estudo precisa de 22 pacientes, para atingir um alfa de 0,05 e um poder de 0,817. Além de uma taxa de abandono de 20%, pelo menos 54 pacientes devem ser recrutados.

Todos os pacientes com metástases na coluna vertebral que se apresentem para tratamento receberão, se estes não tiverem sido feitos com antecedência: uma ressonância magnética e uma tomografia computadorizada da coluna vertebral total e um exame clínico, especialmente um exame neurológico.

Kypho-IORT será realizado sob anestesia geral como o procedimento padrão com pequenas modificações. Todos os pacientes serão colocados em decúbito ventral em mesa radiotransparente. Para a radioterapia intraoperatória (IORT) será utilizado o Sistema Intrabeam (Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Alemanha). Para realizar a radioterapia intraoperatória, cânulas de trabalho são inseridas no corpo vertebral afetado em um procedimento bipedicular normal, mangas especiais são inseridas monopedicularmente. Estes servem como guias para o aplicador de radiação. Depois de verificar o posicionamento correto das cânulas de trabalho usando orientação fluoroscópica, o aplicador especialmente projetado é colocado precisamente no corpo vertebral. A documentação da localização da ponta do Sistema INTRABEAM deve ser realizada sempre que possível usando radiografias biplanares.

Após a verificação, a dose selecionada de 8 Gy em uma profundidade de 13 mm do isocentro da fonte de radiação é aplicada por um período de aproximadamente 5 minutos.

Após a conclusão da terapia de radiação, a unidade de radiação incluindo o aplicador é removida e a operação é concluída de acordo com o procedimento padrão.

A radioterapia de feixe externo geralmente é realizada como um procedimento ambulatorial. Todos os pacientes receberão uma TC de planejamento antes da primeira irradiação. O EBRT será realizado com 30 Gy, adicionados em 3 Gy por fração ou 8 Gy em dose única (somente para centros de estudos internacionais, não permitido na Alemanha) em um acelerador linear convencional (LINAC). Durante a EBRT, os pacientes são vistos rotineiramente uma vez por semana pelos médicos e avaliados quanto a reações adversas.

Antes do tratamento, o formulário de inscrição deve ser preenchido, incluindo os seguintes itens:

• avaliação dos critérios de inclusão e exclusão,
• anamnese (tamanho, peso, índice de Karnofsky, medicação padrão para dor, doenças concomitantes),
• objetivação da situação de dor atual do paciente usando a Escala Visual Analógica (VAS) local e geral,
• tumor primário,
• localização e tamanho das metástases do corpo vertebral
• avaliação da qualidade de vida (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22). Além disso, todos os pacientes recebem uma ressonância magnética e uma tomografia computadorizada da coluna e um exame neurológico.

As visitas de acompanhamento serão agendadas após 6 semanas, depois de 3 meses e a cada 6 meses até 5 anos. Em cada acompanhamento, as seguintes informações serão documentadas:

• peso,
• índice de Karnofsky,
• progresso/regressão geral da doença subjacente,
• medicação para dor padrão
• nível de dor com base na EVA (em geral, local).

Além disso, será realizada uma inspeção da cicatriz cirúrgica para excluir problemas de cicatrização de feridas e um exame neurológico para documentar qualquer comprometimento funcional devido a danos na medula espinhal ou nos nervos. Para avaliar a toxicidade cutânea, será realizada documentação fotográfica da cicatriz cirúrgica/campo de irradiação. Para documentação de osteorradionecrose, fraturas patológicas e recidivas, serão realizados exames de ressonância magnética ou tomografia computadorizada. A avaliação dos exames de RM ou TC será realizada pelos radiologistas da respectiva clínica participante, ou no caso de imagens preparadas externamente, pelos radiologistas da clínica médica. Para documentar a Qualidade de Vida, os pacientes serão solicitados a preencher dois questionários da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22) antes do Kypho-IORT/EBRT e durante os exames de acompanhamento. Responder às perguntas levará aproximadamente 10 minutos. O acompanhamento e a documentação dos dados específicos do paciente terminarão 5 anos após a terapia.

A classificação e a graduação dos efeitos colaterais são classificadas pelos "Critérios Comuns de Toxicidade" (CTCv4.0) do National Cancer Institute. Para documentar as toxicidades agudas após o Kypho-IORT, um exame físico incluindo, em particular, uma inspeção da cicatriz cirúrgica e uma avaliação do nível de dor atual (VAS) será realizado um dia e 2 semanas após o Kypho-IORT. Além disso, um raio-X convencional da seção afetada da coluna será realizado um dia após o Kypho-IORT. Um dia após o primeiro EBRT e após o último EBRT, no mesmo dia, será realizado um exame físico e uma avaliação do nível de dor atual (VAS) para documentar toxicidades agudas. Além disso, durante a EBRT, os pacientes são rotineiramente vistos uma vez por semana pelos médicos e avaliados quanto a reações adversas. Se necessário, quaisquer reações agudas ocorridas serão documentadas na alta do hospital e verificadas nas consultas de acompanhamento.

A aquisição de toxicidades tardias será feita com base na pontuação LENT SOMA. Para documentar as toxicidades tardias, serão realizados exames de acompanhamento com ressonância magnética ou tomografia computadorizada, bem como outro exame físico. Além disso, será realizada uma documentação fotográfica da cicatriz cirúrgica/campo de irradiação para avaliar a toxicidade cutânea.

Eventos adversos graves (SAEs) são definidos como qualquer evento que seja fatal, com risco de vida, cause ou prolongue a hospitalização; cause deficiência ou incapacidade ou requeira intervenção médica para prevenir deficiência ou dano permanente, ou qualquer toxicidade de grau 4. Somente SAEs relacionados à radiação ou cirurgia devem ser relatados. A internação para realização de procedimentos exigidos pelo protocolo não é classificada como SAE. A hospitalização para procedimentos relacionados à doença (cirurgia, exames de imagem, exames laboratoriais) ou quaisquer procedimentos planejados antes da entrada no estudo não são considerados SAEs. As internações por motivos sociais na ausência de evento adverso também não são classificadas como SAEs. Além disso, SAEs relacionados à radiação ou cirurgia que requerem terapia devem ser documentados (por exemplo, antibióticos, re-cirurgia).

Em caso de morte, uma autópsia deve ser feita para esclarecer a causa da morte. O julgamento será realizado em conformidade com o protocolo, os princípios estabelecidos na declaração de Helsinki, versão de outubro de 1996 (desde que as leis locais não exijam seguir outras versões), de acordo com a ICH Harmonized Tripartite Guideline para Boas Práticas Clínicas (GCP), os padrões harmonizados para Dispositivos Médicos (ISO 14155) e todos os outros requisitos regulatórios aplicáveis ​​(locais, regionais e globais). Os cuidados médicos padrão (procedimentos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos) permanecem sob a responsabilidade do médico assistente do paciente.

Este estudo é aprovado pelo comitê de ética local e pelo Escritório Federal de Proteção contra Radiação.

O consentimento informado é realizado por escrito e verbalmente pelo médico responsável. O consentimento informado é feito pelo menos 24 horas antes do tratamento. Durante a educação, o médico deve indicar que uma retirada é possível a cada momento e não resulta em desvantagens para o paciente.

O tratamento do paciente deve ser descontinuado se um ou mais dos seguintes critérios se aplicarem:

• revogação da declaração de consentimento informado do paciente
• falta de conformidade
• interrupção da terapia por outros motivos julgados necessários pelo médico responsável (geometria intraoperatória desfavorável)
• Toxicidade cutânea de grau IV, ou seja, necroses cutâneas que requerem intervenção cirúrgica
• Toxicidade óssea de grau IV, ou seja, necroses ósseas assépticas que requerem intervenção cirúrgica
• Toxicidade do sistema nervoso de grau IV, ou seja, paresia Quando a terapia é descontinuada, os motivos para interromper a participação do paciente no estudo devem ser listados no prontuário do paciente.

O comitê gestor tem permissão para encerrar o estudo antes do previsto.

Outros critérios de rescisão incluem:

• recrutamento insuficiente de pacientes
• toxicidades inesperadamente graves (segunda toxicidade de Grau IV dentro do estudo)
• achados inesperados que impeçam a continuação do estudo por razões éticas e/ou médicas (nova análise benefício/risco)