Kypho-IORT vs. EBRT bei Wirbelsäulenmetastasen

Durch optimierte Therapien steigt die Lebenserwartung von Patienten mit metastasierendem Krebs. Knochenmetastasen betreffen 10 % - 30 % aller Krebspatienten, insbesondere in der Wirbelsäule. Die hauptsächlichen klinischen Probleme sind Rückenschmerzen und ein erhöhtes Risiko für pathologische Frakturen. Daher sind optimierte Palliativbehandlungen zur Verbesserung der Lebensqualität notwendig.

Die externe Strahlentherapie (EBRT) ist eine etablierte Behandlungsoption für Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen. Die EBRT führt oft zu einer adäquaten Schmerzlinderung bei guter lokaler Tumorkontrolle. In der retrospektiven Serie, die die im systematischen Review von Gerszten et al. erwähnten Schmerzergebnisse beschrieb, zeigten durchschnittlich 70 % der Patienten eine Schmerzlinderung nach der Strahlentherapie. Die mittlere Rate der lokalen Kontrolle betrug 77 %. Obwohl EBRT die Standardbehandlung für schmerzhafte Wirbelmetastasen ist, wurde der optimale Dosisfraktionsplan oder die optimale Standarddosis nicht festgelegt. Verschiedene Fraktionierungsschemata der EBRT werden in einem kürzlich veröffentlichten Übersichtsartikel diskutiert. Literaturdaten bestätigen die Zeit bis zur Schmerzreduktion von etwa 8-10 Tagen nach EBRT.

Die Ballonkyphoplastie ist eine weitere wertvolle Behandlungsoption für Patienten mit schmerzhaften und instabilen Metastasen der Wirbelsäule. In der kürzlich veröffentlichten Studie von Berenson et al. 134 Patienten mit vertebralen Kompressionsfrakturen wurden aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip einer Kyphoplastie oder nicht-chirurgischen Behandlung zugewiesen. Die Studie ergab, dass Patienten, die mit Kyphoplastie behandelt wurden, nach sieben Tagen eine signifikante Verringerung der Rückenschmerzen hatten. Dennoch hat die Kyphoplastie keine direkte krebshemmende Wirkung und es muss eine externe Strahlentherapie folgen, um ein vorzeitiges Nachwachsen zu vermeiden. Aber EBRT nach Kyphoplastie oder EBRT allein dauert bis zu 2-4 Wochen. Diese lange Behandlungsdauer kann oft eine psychische und körperliche Belastung sein. Darüber hinaus benötigen Patienten mit gleichzeitigen viszeralen Metastasen häufig eine Chemotherapie, die aufgrund des Risikos einer potenzierten Toxizität nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie angewendet werden kann. Um die Behandlungszeit zu verkürzen und die Lebensqualität zu verbessern, werden neuartige Techniken wie die Kyphoplastie in Kombination mit anderen physikalischen Methoden entwickelt. Kürzlich veröffentlichte Studien zeigten gute Ergebnisse in Bezug auf Schmerzlinderung und lokale Tumorkontrolle bei Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen, die mit Kyphoplastie in Kombination mit intravertebraler Verabreichung von 153Samarium oder interstitieller Implantation von 125I-Seeds behandelt wurden. Daher haben wir einen neuartigen Ansatz zur intraoperativen Strahlentherapie während der Kyphoplastie (Kypho-IORT) entwickelt. Basierend auf unseren kürzlich veröffentlichten Berichten ist Kypho-IORT eine technisch machbare neue Behandlungsoption ohne schwerwiegende Nebenwirkungen. Wir beobachteten eine hervorragende Schmerzlinderung. Am ersten postoperativen Tag wurde bei 11 von 16 (69 %) Patienten eine Besserung der Schmerzen und bei 5 von 16 (31 %) Patienten keine Veränderung beobachtet. Im weiteren Verlauf wurde bei 75 % - 83 % der Patienten eine Besserung der Schmerzen im Vergleich zum präoperativen Zustand festgestellt. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde eine Dosiseskalationsstudie initiiert, die abgeschlossen wurde (NCT 01280032). Nach den Ergebnissen dieser Studie wird für weitere Kypho-IORTs eine Dosis von 8 Gy in 10 mm Tiefe ab Applikatoroberfläche (entspricht einer Dosisvorgabe aus dem Isozentrum der Strahlenquelle von 8 Gy in 13 mm) empfohlen.

Demnach ist das Ziel dieser geplanten Phase-III-Studie, die Überlegenheit von Kyphoplastie oder Vertebroplastie + IORT (im Folgenden als Kypho-IORT abgekürzt) gegenüber EBRT hinsichtlich der Zeit bis zur Schmerzreduktion zu definierten Zeitpunkten (Tag 1 , Woche 2, 6 Wochen nach Behandlungsbeginn).

Wir gehen von einer Schmerzreduktion von VAS-3-Punkten am ersten Tag (erster Tag nach Kypho-IORT, ein Tag nach der ersten EBRT) bei 40 % der Patienten nach Kypho-IORT vs. 5 % der Patienten nach EBRT unter Standardschmerz aus Medikation (kein Wechsel der prätherapeutischen Schmerzmedikation 12 h nach Kypho-IORT bzw. 24 h nach der ersten EBRT). Jeder Studienarm benötigt 22 Patienten, um ein Alpha von 0,05 und eine Power von 0,817 zu erreichen. Zuzüglich einer Dropout-Rate von 20 % müssen mindestens 54 Patienten rekrutiert werden.

Alle Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen, die sich zur Behandlung vorstellen, erhalten, sofern dies noch nicht geschehen ist, ein MRT und ein CT der gesamten Wirbelsäule sowie eine klinische Untersuchung, insbesondere eine neurologische Untersuchung.

Kypho-IORT wird unter Vollnarkose wie das Standardverfahren mit geringfügigen Modifikationen durchgeführt. Alle Patienten werden in Bauchlage auf einem strahlendurchlässigen Tisch gelagert. Für die intraoperative Strahlentherapie (IORT) wird das Intrabeam System (Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Deutschland) verwendet. Zur Durchführung der intraoperativen Strahlentherapie werden in einem normalen bipedikulären Eingriff Arbeitskanülen in die betroffenen Wirbelkörper eingeführt, spezielle Hülsen werden monopedikulär eingeführt. Diese dienen als Führungen für den Strahlungsapplikator. Nach Überprüfung der korrekten Positionierung der Arbeitskanülen unter Röntgenkontrolle wird der speziell entwickelte Applikator präzise im Wirbelkörper platziert. Die Dokumentation der Position der Spitze des INTRABEAM-Systems sollte nach Möglichkeit mit biplanaren Röntgenaufnahmen erfolgen.

Nach Überprüfung wird die gewählte Dosis von 8 Gy in einer Tiefe von 13 mm vom Isozentrum der Strahlungsquelle für eine Dauer von etwa 5 Minuten appliziert.

Nach Beendigung der Strahlentherapie wird die Bestrahlungseinheit samt Applikator entfernt und die Operation nach Standardverfahren abgeschlossen.

Die externe Strahlentherapie wird in der Regel ambulant durchgeführt. Alle Patienten erhalten vor der ersten Bestrahlung ein Planungs-CT. Die EBRT wird mit 30 Gy, zugesetzt 3 Gy pro Fraktion oder 8 Gy Einzeldosis (nur für internationale Studienzentren, in Deutschland nicht zugelassen) an einem konventionellen Linearbeschleuniger (LINAC) durchgeführt. Während der EBRT werden die Patienten routinemäßig einmal wöchentlich von Ärzten untersucht und auf Nebenwirkungen untersucht.

Vor der Behandlung muss das Anmeldeformular mit folgenden Punkten ausgefüllt werden:

• Bewertung von Ein- und Ausschlusskriterien,
• Anamnese (Größe, Gewicht, Karnofsky-Index, Standard-Schmerzmittel, Begleiterkrankungen),
• Objektivierung der aktuellen Schmerzsituation des Patienten anhand der Visuellen Analogskala (VAS) lokal und allgemein,
• Primärtumor,
• Lokalisation und Größe der Wirbelkörpermetastasen
• Bewertung der Lebensqualität (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22). Außerdem erhalten alle Patienten ein MRT und ein CT der Wirbelsäule sowie eine neurologische Untersuchung.

Nachuntersuchungen werden nach 6 Wochen, dann nach 3 Monaten, dann alle 6 Monate bis zu 5 Jahren angesetzt. Bei jeder Nachsorge werden folgende Informationen dokumentiert:

• Gewicht,
• Karnofsky-Index,
• allgemeiner Verlauf/Rückgang der Grunderkrankung,
• Standard-Schmerzmittel
• Schmerzniveau basierend auf der VAS (im Allgemeinen lokal).

Weiterhin erfolgt eine Begutachtung der Operationsnarbe zum Ausschluss von Wundheilungsstörungen und eine neurologische Untersuchung zur Dokumentation etwaiger Funktionsbeeinträchtigungen durch Rückenmarks- oder Nervenschädigungen. Zur Beurteilung der Hauttoxizität wird eine fotografische Dokumentation der Operationsnarbe/des Bestrahlungsfeldes durchgeführt. Zur Dokumentation von Osteoradionekrose, pathologischen Frakturen und Rezidiven werden MRT- oder CT-Untersuchungen durchgeführt. Die Auswertung der MRT- oder CT-Untersuchungen erfolgt durch die Radiologen der jeweiligen teilnehmenden Klinik bzw. bei extern angefertigten Aufnahmen durch die Radiologen der Arztpraxis. Zur Dokumentation der Lebensqualität werden die Patienten gebeten, vor der Kypho-IORT/EBRT und während der Nachsorgeuntersuchungen zwei Fragebögen der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22) auszufüllen. Die Beantwortung der Fragen dauert etwa 10 Minuten. Die Nachsorge und Dokumentation der patientenspezifischen Daten endet 5 Jahre nach der Therapie.

Die Einstufung und Abstufung von Nebenwirkungen erfolgt nach den „Common Toxicity Criteria“ (CTCv4.0) des National Cancer Institute. Zur Dokumentation akuter Intoxikationen nach Kypho-IORT wird einen Tag und 2 Wochen nach Kypho-IORT eine körperliche Untersuchung durchgeführt, die insbesondere eine Inspektion der Operationsnarbe und eine Auswertung des aktuellen Schmerzniveaus (VAS) beinhaltet. Außerdem wird einen Tag nach der Kypho-IORT eine konventionelle Röntgenaufnahme des betroffenen Wirbelsäulenabschnitts durchgeführt. Einen Tag nach der ersten EBRT und nach der letzten EBRT, am selben Tag, wird eine körperliche Untersuchung und eine Bewertung des aktuellen Schmerzniveaus (VAS) durchgeführt, um akute Vergiftungen zu dokumentieren. Darüber hinaus werden die Patienten während der EBRT routinemäßig einmal wöchentlich von Ärzten untersucht und auf Nebenwirkungen untersucht. Gegebenenfalls auftretende akute Reaktionen werden bei der Entlassung aus dem Krankenhaus dokumentiert und bei den Nachsorgeterminen kontrolliert.

Die Erfassung von Spättoxizitäten erfolgt auf Basis des LENT SOMA Scores. Zur Dokumentation der Spättoxizitäten werden Nachsorgeuntersuchungen mit Magnetresonanztomographie oder Computertomographie sowie eine weitere körperliche Untersuchung durchgeführt. Außerdem wird eine fotografische Dokumentation der Operationsnarbe/des Bestrahlungsfeldes zur Beurteilung der Hauttoxizität durchgeführt.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) sind definiert als jedes tödliche oder lebensbedrohliche Ereignis, das einen Krankenhausaufenthalt verursacht oder verlängert; eine Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit verursacht oder einen medizinischen Eingriff erfordert, um dauerhafte Beeinträchtigungen oder Schäden zu verhindern, oder eine Toxizität des Grades 4. Es sollten nur strahlen- oder operationsbedingte SUEs gemeldet werden. Ein Krankenhausaufenthalt zur Durchführung protokollpflichtiger Eingriffe wird nicht als SAE eingestuft. Krankenhausaufenthalte wegen krankheitsbedingter Eingriffe (Operation, Bildgebung, Laboruntersuchungen) oder jeglicher Eingriffe, die vor Eintritt in die Studie geplant wurden, gelten nicht als SUE. Auch Krankenhausaufenthalte aus sozialen Gründen ohne Vorliegen eines unerwünschten Ereignisses werden nicht als SUE eingestuft. Weiterhin sollten therapiebedürftige strahlen- oder operationsbedingte SUEs dokumentiert werden (z. Antibiotika, erneute Operation).

Im Todesfall sollte zur Klärung der Todesursache eine Obduktion durchgeführt werden. Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den in der Deklaration von Helsinki, Version vom Oktober 1996, niedergelegten Grundsätzen (solange lokale Gesetze nicht anderen Versionen folgen müssen) und in Übereinstimmung mit der ICH Harmonized Tripartite Guideline durchgeführt für gute klinische Praxis (GCP), die harmonisierten Standards für Medizinprodukte (ISO 14155) und alle anderen anwendbaren regulatorischen Anforderungen (lokal, regional und global). Die medizinische Standardversorgung (prophylaktische, diagnostische und therapeutische Maßnahmen) verbleibt in der Verantwortung des behandelnden Arztes des Patienten.

Diese Studie ist von der lokalen Ethikkommission und dem Bundesamt für Strahlenschutz genehmigt.

Die Aufklärung erfolgt schriftlich und mündlich durch den verantwortlichen Arzt. Die Einverständniserklärung erfolgt mindestens 24 h vor der Behandlung. Bei der Aufklärung hat der Arzt darauf hinzuweisen, dass ein Entzug jederzeit möglich ist und dem Patienten keine Nachteile entstehen.

Die Behandlung des Patienten muss abgebrochen werden, wenn eines oder mehrere der folgenden Kriterien zutreffen:

• Widerruf der Einwilligungserklärung des Patienten
• mangelnde Einhaltung
• Abbruch der Therapie aus anderen vom behandelnden Arzt für notwendig erachteten Gründen (ungünstige intraoperative Geometrie)
• Hauttoxizität Grad IV, d. h. Hautnekrosen, die einen chirurgischen Eingriff erfordern
• Knochentoxizität Grad IV, d. h. aseptische Knochennekrosen, die einen chirurgischen Eingriff erfordern
• Toxizität des Nervensystems Grad IV, d. h. Parese. Wenn die Therapie beendet wird, müssen die Gründe für den Abbruch der Teilnahme des Patienten an der Studie in der Patientenakte aufgeführt werden.

Der Lenkungsausschuss kann die Studie vorzeitig abschließen.

Weitere Abbruchkriterien sind:

• unzureichende Patientenrekrutierung
• unerwartet schwere Toxizitäten (Toxizität zweiten Grades IV innerhalb der Studie)
• unerwartete Befunde, die aus ethischen und/oder medizinischen Gründen eine Fortsetzung der Studie verhindern (neue Nutzen-Risiko-Abwägung)