Kypho-IORT vs. EBRT u spinálních metastáz

Díky optimalizovaným terapiím se prodlužuje délka života pacientů s metastázující rakovinou. Kostní metastázy postihují 10% - 30% všech pacientů s rakovinou, zejména lokalizované v páteři. Hlavními klinickými problémy jsou bolesti zad a zvýšené riziko patologických zlomenin. Proto je nezbytná optimalizovaná paliativní léčba ke zlepšení kvality života.

Zevní radioterapie (EBRT) je dobře zavedenou léčebnou možností pro pacienty s metastázami v páteři. EBRT často vede k adekvátní úlevě od bolesti s dobrou lokální kontrolou nádoru. Z retrospektivní série, která popisovala výsledky bolesti uvedené v systematickém přehledu Gersztena et al., došlo v průměru u 70 % pacientů ke zlepšení bolesti po radiační terapii. Průměrná míra lokální kontroly byla 77 %. Ačkoli je EBRT standardní léčbou bolestivých vertebrálních metastáz, optimální schéma dávkové frakce ani optimální standardní dávka nebyly stanoveny. Různé frakcionační plány EBRT jsou diskutovány v nedávno publikovaném přehledu. Literární údaje potvrzují dobu do snížení bolesti asi 8-10 dní po EBRT.

Balónková kyfoplastika je další cennou léčebnou možností pro pacienty s bolestivými a nestabilními metastázami do páteře. V nedávné publikované studii Berensona et al. Do studie bylo zařazeno 134 pacientů s kompresivními zlomeninami obratlů, kteří byli náhodně rozděleni na kyfoplastiku nebo nechirurgickou léčbu. Studie zjistila, že u pacientů léčených kyfoplastikou došlo po sedmi dnech k výraznému snížení bolesti zad. Nicméně kyfoplastika nemá přímý protirakovinný účinek a musí následovat zevní radioterapie, aby se předešlo časnému opětovnému růstu. Ale EBRT po kyfoplastice nebo samotné EBRT trvá až 2-4 týdny. Tato dlouhá doba léčby může být často psychickou a fyzickou zátěží. Navíc pacienti se současnými viscerálními metastázami často potřebují chemoterapii, kterou nelze aplikovat souběžně s radioterapií kvůli riziku potencované toxicity. Pro zkrácení doby léčby a zvýšení kvality života se vyvíjejí nové techniky, jako je kyfoplastika v kombinaci s jinými fyzikálními metodami. Nedávno publikované studie prokázaly dobré výsledky týkající se úlevy od bolesti a lokální kontroly nádoru u pacientů s metastázami v páteři léčených kyfoplastikou v kombinaci s intravertebrálním podáním 153Samarium nebo intersticiální implantací semen 125I. Proto jsme vyvinuli nový přístup k aplikaci intraoperační radioterapie během kyfoplastiky (Kypho-IORT). Na základě našich nedávno publikovaných zpráv je Kypho-IORT technicky proveditelná nová možnost léčby bez závažných vedlejších účinků. Pozorovali jsme vynikající úlevu od bolesti. První pooperační den bylo pozorováno zlepšení bolesti u 11 z 16 (69 %) pacientů a žádná změna u 5 z 16 (31 %) pacientů. Během dalšího sledování bylo pozorováno zlepšení bolesti u 75 % - 83 % pacientů ve srovnání s předoperačním stavem. Podle těchto výsledků byla zahájena studie eskalace dávky, která byla dokončena (NCT 01280032). Podle výsledků této studie je pro další Kypho-IORT doporučena dávka 8 Gy v hloubce 10 mm od povrchu aplikátoru (odpovídá předpisu dávky z izocentra zdroje záření 8 Gy v 13 mm).

Podle toho je cílem této plánované studie fáze III otestovat nadřazenost kyfoplastiky nebo vertebroplastiky + IORT (dále zkráceně Kypho-IORT) ve srovnání s EBRT s ohledem na dobu do zmírnění bolesti v definovaných časových bodech (1. den , týden 2, 6 týdnů po zahájení léčby).

Předpokládáme snížení bolesti o VAS-3 body první den (první den po Kypho-IORT, jeden den po první EBRT) u 40 % pacientů po Kypho-IORT vs. 5 % pacientů po EBRT při standardní bolesti medikace (žádná změna preterapeutické medikace proti bolesti 12 hodin po Kypho-IORT nebo spíše 24 hodin po první EBRT). Každé rameno studie potřebuje 22 pacientů, aby bylo dosaženo hodnoty alfa 0, 05 a síly 0,817. Navíc při 20% předčasném ukončení musí být přijato alespoň 54 pacientů.

Všem pacientům s metastázami v páteři, kteří se dostaví k léčbě, pokud nebyly předem provedeny, bude poskytnuto MRI a CT celé páteře a klinické vyšetření, zejména neurologické.

Kypho-IORT bude probíhat v celkové anestezii jako standardní postup s drobnými úpravami. Všichni pacienti budou umístěni v poloze na břiše na radiolucentním stole. Pro intraoperační radioterapii (IORT) bude použit Intrabeam System (Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Německo). K provedení intraoperační radiační terapie se do postiženého obratlového těla zavádějí běžným bipedikulárním postupem pracovní kanyly, monopedikulárně se zavádějí speciální návleky. Ty slouží jako vodítka pro aplikátor záření. Po kontrole správného umístění pracovních kanyl pomocí skiaskopického vedení je speciálně navržený aplikátor umístěn přesně do těla obratle. Dokumentace umístění hrotu systému INTRABEAM by měla být provedena kdykoli je to možné pomocí biplanárního rentgenového záření.

Po ověření je aplikována zvolená dávka 8 Gy v hloubce 13 mm od izocentra zdroje záření po dobu přibližně 5 minut.

Po ukončení radioterapie je ozařovací jednotka včetně aplikátoru odstraněna a operace je ukončena standardním postupem.

Zevní radioterapie bude obvykle prováděna ambulantně. Všichni pacienti dostanou před prvním ozářením plánovací CT. EBRT bude prováděna s 30 Gy, přidanými po 3 Gy na frakci nebo 8 Gy v jedné dávce (pouze pro mezinárodní studijní centra, v Německu není povoleno) na konvenčním lineárním urychlovači (LINAC). Během EBRT jsou pacienti rutinně sledováni lékaři jednou týdně a hodnoceni z hlediska nežádoucích účinků.

Před ošetřením je nutné vyplnit registrační formulář, který obsahuje následující položky:

• hodnocení kritérií pro zařazení a vyloučení,
• anamnéza (velikost, hmotnost, Karnofského index, standardní léky proti bolesti, doprovodná onemocnění),
• objektivizace pacientovy aktuální bolesti pomocí vizuální analogové škály (VAS) místní a obecně,
• primární nádor,
• lokalizace a velikost metastáz v těle obratle
• hodnocení kvality života (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22). Navíc všichni pacienti dostávají MRI a CT páteře a neurologické vyšetření.

Následné návštěvy budou naplánovány po 6 týdnech, poté po 3 měsících a poté každých 6 měsíců až do 5 let. Při každé následné kontrole budou zdokumentovány následující informace:

• hmotnost,
• Karnofského index,
• celkový pokrok/ústup základního onemocnění,
• standardní léky proti bolesti
• úroveň bolesti na základě VAS (obecně, místní).

Dále bude provedena kontrola operační jizvy k vyloučení problémů s hojením ran a neurologické vyšetření k doložení případného funkčního postižení v důsledku poškození míchy nebo nervů. Pro posouzení kožní toxicity bude provedena fotografická dokumentace chirurgické jizvy/ozařovacího pole. Pro dokumentaci osteoradionekrózy, patologických zlomenin a relapsů bude provedeno MRI nebo CT vyšetření. Vyhodnocení MRI nebo CT vyšetření provedou radiologové příslušné zúčastněné kliniky, v případě externě připravených snímků radiologové lékařské praxe. K dokumentaci kvality života budou pacienti požádáni o vyplnění dvou dotazníků Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22) před Kypho-IORT/EBRT a během následných vyšetření. Zodpovězení otázek zabere přibližně 10 minut. Sledování a dokumentace specifických údajů pacienta skončí 5 let po terapii.

Klasifikace a odstupňování vedlejších účinků jsou hodnoceny podle „Common Toxicity Criteria“ (CTCv4.0) Národního institutu pro rakovinu. Pro dokumentaci akutních toxicit po Kypho-IORT bude jeden den a 2 týdny po Kypho-IORT provedeno fyzikální vyšetření zahrnující zejména prohlídku chirurgické jizvy a vyhodnocení aktuální úrovně bolesti (VAS). Jeden den po Kypho-IORT bude navíc proveden konvenční rentgenový snímek postižené části páteře. Jeden den po prvním EBRT a po posledním EBRT se ve stejný den provede fyzikální vyšetření a vyhodnocení aktuální úrovně bolesti (VAS), aby se zdokumentovaly akutní toxicity. Navíc během EBRT jsou pacienti rutinně sledováni lékaři jednou týdně a hodnoceni na nežádoucí účinky. Případné akutní reakce budou v případě potřeby zdokumentovány při propuštění z nemocnice a zkontrolovány při následných schůzkách.

Získání pozdních toxicit bude provedeno na základě skóre LENT SOMA. K dokumentaci pozdních toxicit budou provedena kontrolní vyšetření magnetickou rezonancí nebo počítačovou tomografií a další fyzikální vyšetření. Kromě toho bude provedena fotografická dokumentace chirurgické jizvy/ozařovacího pole pro posouzení kožní toxicity.

Závažné nežádoucí příhody (SAE) jsou definovány jako jakákoli příhoda, která je smrtelná, život ohrožující, způsobuje nebo prodlužuje hospitalizaci; způsobuje invaliditu nebo nezpůsobilost nebo vyžaduje lékařskou intervenci, aby se zabránilo trvalému poškození nebo poškození nebo jakékoli toxicitě 4. stupně. Hlásit by měly pouze SAE související s ozářením nebo chirurgickým zákrokem. Hospitalizace za účelem provedení procedur vyžadovaných protokolem není klasifikována jako SAE. Hospitalizace kvůli procedurám souvisejícím s onemocněním (chirurgie, zobrazování, laboratorní testy) nebo jakékoli procedury plánované před vstupem do studie se nepovažují za SAE. Hospitalizace ze sociálních důvodů v nepřítomnosti nežádoucí příhody také nejsou klasifikovány jako SAE. Kromě toho by měly být zdokumentovány SAE související s ozařováním nebo operací vyžadující léčbu (např. antibiotika, reoperace).

V případě úmrtí by měla být provedena pitva k objasnění příčiny smrti. Zkouška bude provedena v souladu s protokolem, zásadami stanovenými v Helsinské deklaraci, verze z října 1996 (pokud místní zákony nevyžadují řídit se jinými verzemi), v souladu s Harmonizovanou tripartitní směrnicí ICH pro správnou klinickou praxi (GCP), harmonizované normy pro zdravotnické prostředky (ISO 14155) a všechny další platné regulační požadavky (místní, regionální a globální). Standardní lékařská péče (profylaktické, diagnostické a terapeutické postupy) zůstává v kompetenci ošetřujícího lékaře pacienta.

Tato studie je schválena místní etickou komisí a Spolkovým úřadem pro radiační ochranu.

Informovaný souhlas provádí písemně a ústně odpovědný lékař. Informovaný souhlas se uděluje nejméně 24 hodin před ošetřením. Během edukace musí lékař uvést, že vysazení je možné kdykoli a nevede k nevýhodám pro pacienta.

Léčba pacienta musí být přerušena, pokud platí jedno nebo více z následujících kritérií:

• odvolání pacientova prohlášení o informovaném souhlasu
• nedostatek souladu
• přerušení léčby z jiných důvodů, které odpovědný lékař považuje za nutné (nepříznivá peroperační geometrie)
• Kožní toxicita IV. stupně, tj. kožní nekrózy, které vyžadují chirurgický zákrok
• Kostní toxicita IV. stupně, tj. aseptické kostní nekrózy, které vyžadují chirurgický zákrok
• Stupeň IV toxicity nervového systému, tj. paréza Při přerušení terapie musí být důvody pro přerušení účasti pacienta ve studii uvedeny v dokumentaci pacienta.

Řídícímu výboru je povoleno uzavřít studii před plánovaným termínem.

Mezi další kritéria ukončení patří:

• nedostatečný nábor pacientů
• neočekávaně závažné toxicity (druhý stupeň IV toxicity v rámci studie)
• neočekávané nálezy, které brání pokračování studie z etických a/nebo lékařských důvodů (nová analýza přínosů a rizik)