Кифо-ИОЛТ в сравнении с ДЛТ при метастазах в позвоночник

Благодаря оптимизированной терапии увеличивается продолжительность жизни больных метастазирующим раком. Метастазы в кости поражают 10-30% всех больных раком, особенно метастазы локализуются в позвоночнике. Основными клиническими проблемами являются боли в спине и повышенный риск патологического перелома. Поэтому необходимы оптимизированные паллиативные методы лечения для улучшения качества жизни.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) является хорошо зарекомендовавшим себя методом лечения пациентов с метастазами в позвоночник. ДЛТ часто приводит к адекватному облегчению боли с хорошим локальным контролем над опухолью. Из ретроспективных серий, описывающих исход боли, упомянутых в систематическом обзоре Gerszten et al., в среднем у 70% пациентов наблюдалось уменьшение боли после лучевой терапии. Средний показатель местного контроля составил 77%. Хотя ДЛТ является стандартным методом лечения болезненных метастазов в позвоночник, оптимальный график фракций дозы или оптимальная стандартная доза не установлены. Различные схемы фракционирования ДЛТ обсуждаются в недавно опубликованном обзоре. Литературные данные подтверждают время до уменьшения боли примерно через 8-10 дней после ДЛТ.

Баллонная кифопластика — еще один ценный вариант лечения пациентов с болезненными и нестабильными метастазами в позвоночник. В недавно опубликованном исследовании Berenson et al. В исследование было включено 134 пациента с компрессионными переломами позвонков, которые были рандомизированы в группу кифопластики или консервативного лечения. Исследование показало, что у пациентов, прошедших кифопластику, через семь дней значительно уменьшилась боль в спине. Тем не менее, кифопластика не имеет прямого противоракового эффекта, и во избежание раннего повторного роста должна следовать дистанционная лучевая терапия. Но ДЛТ после кифопластики или только ДЛТ занимает до 2-4 недель. Этот длительный период лечения часто может быть умственным и физическим напряжением. Более того, пациенты с одновременным висцеральным метастазированием часто нуждаются в химиотерапии, которую нельзя применять одновременно с лучевой терапией из-за риска потенцирования токсичности. Чтобы сократить время лечения и повысить качество жизни, разрабатываются новые методы, такие как кифопластика в сочетании с другими физическими методами. Недавно опубликованные исследования показали хорошие результаты в отношении облегчения боли и местного контроля опухоли у пациентов с метастазами в позвоночник, получавших кифопластику в сочетании с внутрипозвоночным введением 153Samarium или интерстициальной имплантацией семян 125I. Поэтому мы разработали новый подход к проведению интраоперационной лучевой терапии во время кифопластики (Кифо-ИОЛТ). Согласно нашим недавно опубликованным отчетам, Кифо-ИОЛТ является технически осуществимым новым вариантом лечения без серьезных побочных эффектов. Мы наблюдали отличное обезболивание. В первые послеоперационные сутки уменьшение болевого синдрома наблюдалось у 11 из 16 (69%) пациентов и отсутствие изменений у 5 из 16 (31%) пациентов. При дальнейшем наблюдении уменьшение болевого синдрома отмечено у 75-83% больных по сравнению с дооперационным состоянием. В соответствии с этими результатами было начато исследование повышения дозы, которое было завершено (NCT 01280032). По результатам данного исследования для дальнейших Кифо-ИОЛТ рекомендована доза 8 Гр на глубину 10 мм от поверхности аппликатора (соответствует назначению дозы от изоцентра источника излучения 8 Гр на 13 мм).

В соответствии с этим цель этого запланированного исследования фазы III состоит в том, чтобы проверить превосходство кифопластики или вертебропластики + ИОЛТ (далее сокращенно Кифо-ИОЛТ) по сравнению с ДЛТ в отношении времени до уменьшения боли в определенные моменты времени (день 1). , неделя 2, через 6 недель после начала лечения).

Мы предполагаем снижение боли на 3 балла по ВАШ-1 в первые сутки (первые сутки после Кифо-ИОЛТ, через сутки после первой ДЛТ) у 40% пациентов после Кифо-ИОЛТ по сравнению с 5% пациентов после ДЛТ при стандартной боли. медикаментозное лечение (без смены претерапевтического обезболивающего через 12 часов после Кифо-ИОЛТ или, скорее, через 24 часа после первой ДЛТ). В каждой группе исследования требуется 22 пациента, чтобы достичь альфа 0,05 и мощности 0,817. Плюс коэффициент отсева 20%, необходимо набрать не менее 54 пациентов.

Всем пациентам с метастазами в позвоночник, которые обращаются за лечением, будут проведены, если они не были сделаны заранее: МРТ и КТ всего позвоночника и клиническое обследование, особенно неврологическое обследование.

Кифо-ИОЛТ будет проводиться под общей анестезией, как и стандартная процедура, с небольшими изменениями. Все пациенты будут помещены в положение лежа на рентгенопрозрачном столе. Для интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) будет использоваться система Intrabeam (Carl Zeiss Surgical, Оберкохен, Германия). Для проведения интраоперационной лучевой терапии в тело пораженного позвонка по обычной бипедикулярной методике вводят рабочие канюли, монопедикулярно вводят специальные гильзы. Они служат направляющими для аппликатора излучения. После проверки правильного расположения рабочих канюль под рентгеноскопическим контролем специально разработанный аппликатор помещается точно в тело позвонка. Документирование местоположения наконечника системы INTRABEAM должно выполняться, когда это возможно, с использованием двухплоскостных рентгеновских лучей.

После проверки выбранную дозу 8 Гр на глубину 13 мм от изоцентра источника излучения прикладывают в течение примерно 5 минут.

После завершения лучевой терапии блок облучения вместе с аппликатором удаляют, и операцию завершают в соответствии со стандартной процедурой.

Внешняя лучевая терапия обычно проводится амбулаторно. Все пациенты получат плановую КТ перед первым облучением. ДЛТ будет проводиться с дозой 30 Гр, добавляемой по 3 Гр на фракцию, или разовой дозой 8 Гр (только для международных исследовательских центров, не разрешено в Германии) на обычном линейном ускорителе (LINAC). Во время ДЛТ пациенты обычно осматриваются врачами один раз в неделю и оцениваются на наличие побочных реакций.

Перед лечением необходимо заполнить регистрационную форму, включающую следующие пункты:

• оценка критериев включения и исключения,
• анамнез (рост, вес, индекс Карновского, стандартные обезболивающие, сопутствующие заболевания),
• объективизация текущей болевой ситуации пациента по Визуально-аналоговой шкале (ВАШ) локально и в целом,
• первичная опухоль,
• локализация и размеры метастазов в телах позвонков
• оценка качества жизни (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22). Кроме того, все пациенты получают МРТ и КТ позвоночника и неврологическое обследование.

Последующие визиты будут назначены через 6 недель, затем через 3 месяца, затем каждые 6 месяцев до 5 лет. При каждом последующем осмотре документируется следующая информация:

• масса,
• Индекс Карновского,
• общее прогрессирование/регресс основного заболевания,
• стандартное обезболивающее
• уровень боли по ВАШ (общий, местный).

Кроме того, будет проведен осмотр операционного рубца, чтобы исключить проблемы с заживлением раны, и неврологическое обследование, чтобы документировать любые функциональные нарушения из-за повреждения спинного мозга или нервов. Для оценки кожной токсичности будет проведена фотодокументация операционного рубца/поля облучения. Для документирования остеорадионекроза, патологических переломов и рецидивов будет проведено МРТ или КТ. Оценка результатов МРТ или КТ будет проводиться врачами-рентгенологами соответствующей клиники-участника или, в случае изображений, подготовленных извне, врачами-рентгенологами медицинской практики. Для документирования качества жизни пациентам будет предложено заполнить две анкеты Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22) до Кифо-ИОЛТ/ДЛТ и во время последующих обследований. Ответы на вопросы займут около 10 минут. Последующее наблюдение и документирование специфических данных пациента прекращаются через 5 лет после терапии.

Классификация и градация побочных эффектов оцениваются в соответствии с «Общими критериями токсичности» (CTCv4.0) Национального института рака. Для документирования острой токсичности после Кифо-ИОЛТ через один день и 2 недели после Кифо-ИОЛТ будет проведено физическое обследование, включающее, в частности, осмотр хирургического рубца и оценку текущего уровня боли (ВАШ). Кроме того, через день после Кифо-ИОЛТ будет проведена обычная рентгенограмма пораженного участка позвоночника. Через один день после первой ДЛТ и после последней ДЛТ в тот же день будет проведен медицинский осмотр и оценка текущего уровня боли (ВАШ) для документирования острой токсичности. Кроме того, во время ДЛТ пациенты регулярно осматриваются врачами один раз в неделю и оцениваются на предмет побочных реакций. При необходимости любые возникающие острые реакции будут задокументированы при выписке из больницы и проверены при последующих посещениях.

Приобретение поздней токсичности будет проводиться на основе оценки LENT SOMA. Для документирования поздней токсичности будут проведены последующие обследования с помощью магнитно-резонансной томографии или компьютерной томографии, а также другое физикальное обследование. Кроме того, будет проведена фотодокументация операционного рубца/поля облучения для оценки кожной токсичности.

Серьезные нежелательные явления (СНЯ) определяются как любое событие, которое приводит к летальному исходу, угрожает жизни, вызывает или продлевает госпитализацию; вызывает инвалидность или недееспособность или требует медицинского вмешательства для предотвращения необратимого ухудшения или повреждения или любой токсичности 4 степени. Следует сообщать только о СНЯ, связанных с облучением или операцией. Госпитализация для выполнения требуемых протоколом процедур не классифицируется как СНЯ. Госпитализация для процедур, связанных с заболеванием (хирургия, визуализация, лабораторные анализы) или любые процедуры, запланированные до включения в исследование, не считаются СНЯ. Госпитализация по социальным причинам при отсутствии нежелательных явлений также не классифицируется как СНЯ. Кроме того, должны быть задокументированы СНЯ, связанные с облучением или хирургическим вмешательством, требующие терапии (например, антибиотики, повторная операция).

В случае смерти необходимо провести вскрытие для выяснения причины смерти. Испытание будет проводиться в соответствии с протоколом, принципами, изложенными в Хельсинкской декларации, версия от октября 1996 г. (при условии, что местные законы не требуют следовать другим версиям), в соответствии с Гармонизированным трехсторонним руководством ICH. Надлежащей клинической практики (GCP), согласованных стандартов для медицинских устройств (ISO 14155) и всех других применимых нормативных требований (местных, региональных и глобальных). Стандартное медицинское обслуживание (профилактические, диагностические и лечебные процедуры) остается за лечащим врачом пациента.

Это исследование одобрено местным комитетом по этике и Федеральным управлением радиационной защиты.

Информированное согласие оформляется в письменной и устной форме ответственным врачом. Информированное согласие дается не менее чем за 24 часа до лечения. Во время обучения врач должен указать, что отмена возможна в любое время и не причиняет вреда пациенту.

Лечение пациента должно быть прекращено при наличии одного или нескольких из следующих критериев:

• отзыв заявления пациента об информированном согласии
• несоблюдение
• прекращение терапии по другим причинам, которые ответственный врач сочтет необходимыми (неблагоприятная интраоперационная геометрия)
• Кожная токсичность IV степени, то есть некрозы кожи, требующие хирургического вмешательства.
• Костная токсичность IV степени, то есть асептические некрозы костей, требующие хирургического вмешательства.
• Токсичность нервной системы IV степени, т.е. парез. При прекращении терапии причины прекращения участия пациента в исследовании должны быть перечислены в карте пациента.

Руководящему комитету разрешается закрыть исследование досрочно.

Другие критерии прекращения включают в себя:

• недостаточный набор пациентов
• неожиданно сильная токсичность (вторая степень токсичности IV в рамках исследования)
• неожиданные результаты, препятствующие продолжению исследования по этическим и/или медицинским причинам (новый анализ пользы/риска)