Kypho-IORT versus EBRT en metástasis espinales

Debido a las terapias optimizadas, aumenta la esperanza de vida de los pacientes con cáncer metastásico. Las metástasis óseas afectan al 10% - 30% de todos los pacientes oncológicos, especialmente las localizadas en la columna vertebral. Los principales problemas clínicos son el dolor de espalda y un mayor riesgo de fractura patológica. Por lo tanto, son necesarios tratamientos paliativos optimizados para mejorar la calidad de vida.

La radioterapia de haz externo (EBRT) es una opción de tratamiento bien establecida para pacientes con metástasis espinales. La EBRT a menudo resulta en un alivio adecuado del dolor con un buen control local del tumor. De la serie retrospectiva que describió el resultado del dolor mencionado en la revisión sistemática de Gerszten et al., una media del 70 % de los pacientes mejoró el dolor después de la radioterapia. La tasa media de control local fue del 77%. Aunque la EBRT es el tratamiento estándar para las metástasis vertebrales dolorosas, no se ha establecido el programa de fracción de dosis óptima o la dosis estándar óptima. En una revisión publicada recientemente se analizan diferentes programas de fraccionamiento de EBRT. Los datos de la literatura confirman el tiempo de reducción del dolor de aproximadamente 8 a 10 días después de la EBRT.

La cifoplastia con globo es otra opción de tratamiento valiosa para pacientes con metástasis dolorosas e inestables en la columna vertebral. En el ensayo publicado recientemente por Berenson et al. Se incluyeron 134 pacientes con fracturas vertebrales por compresión y se asignaron al azar a cifoplastia o tratamiento no quirúrgico. El estudio encontró que los pacientes tratados con cifoplastia tuvieron una reducción significativa del dolor de espalda después de siete días. Sin embargo, la cifoplastia no tiene un efecto anticancerígeno directo y debe seguirse la radioterapia de haz externo para evitar un nuevo crecimiento temprano. Pero la EBRT después de la cifoplastia o la EBRT sola tarda de 2 a 4 semanas. Este largo período de tratamiento a menudo puede ser una tensión mental y física. Además, los pacientes con metástasis viscerales simultáneas a menudo necesitan quimioterapia que no se puede aplicar simultáneamente con la radioterapia debido al riesgo de toxicidad potenciada. Para reducir el tiempo de tratamiento y aumentar la calidad de vida, se están desarrollando técnicas novedosas como la cifoplastia combinada con otros métodos físicos. Los ensayos publicados recientemente mostraron buenos resultados relacionados con el alivio del dolor y el control local del tumor en pacientes con metástasis espinales tratados con cifoplastia combinada con la administración intravertebral de 153Samario o la implantación intersticial de semillas de 125I. Por lo tanto, desarrollamos un enfoque novedoso para administrar radioterapia intraoperatoria durante la cifoplastia (Kypho-IORT). Según nuestros informes publicados recientemente, Kypho-IORT es una nueva opción de tratamiento técnicamente factible sin efectos secundarios graves. Observamos un excelente alivio del dolor. En el primer día postoperatorio se observó mejoría del dolor en 11 de 16 (69%) pacientes y ningún cambio en 5 de 16 (31%) pacientes. Durante el seguimiento posterior, se observó una mejoría del dolor en el 75 % - 83 % de los pacientes en comparación con el estado preoperatorio. De acuerdo con estos resultados se ha iniciado un estudio de escalada de dosis, el cual ha sido completado (NCT 01280032). Según los resultados de este estudio, se recomienda una dosis de 8 Gy en 10 mm de profundidad desde la superficie del aplicador (se corresponde con una prescripción de dosis desde el isocentro de la fuente de radiación de 8 Gy en 13 mm) para otras Kypho-IORT.

De acuerdo con esto, el objetivo de este estudio planificado de fase III es probar la superioridad de la cifoplastia o vertebroplastia + IORT (en lo sucesivo abreviado como Kypho-IORT) en comparación con la EBRT con respecto al tiempo de reducción del dolor en puntos definidos en el tiempo (día 1 , semana 2, 6 semanas después del inicio del tratamiento).

Asumimos una reducción del dolor de 3 puntos VAS en el día uno (primer día después de Kypho-IORT, un día después de la primera EBRT) para el 40 % de los pacientes después de Kypho-IORT frente al 5 % de los pacientes después de EBRT con dolor estándar medicación (sin cambio de la medicación analgésica preterapéutica 12 h después de Kypho-IORT o más bien 24 h después de la primera EBRT). Cada brazo de estudio necesita 22 pacientes, para alcanzar un alfa de 0,05 y una potencia de 0,817. Además de una tasa de abandono del 20%, se deben reclutar al menos 54 pacientes.

A todos los pacientes con metástasis espinales que se presenten para tratamiento se les realizará, si estos no se han hecho con anterioridad: una resonancia magnética y una tomografía computarizada de la columna total y un examen clínico, especialmente un examen neurológico.

Kypho-IORT se llevará a cabo bajo anestesia general como el procedimiento estándar con modificaciones menores. Todos los pacientes se colocarán en decúbito prono sobre una mesa radiotransparente. Para la radioterapia intraoperatoria (IORT) se utilizará el Intrabeam System (Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Alemania). Para llevar a cabo la radioterapia intraoperatoria, se insertan cánulas de trabajo en el cuerpo vertebral afectado en un procedimiento bipedicular normal, se insertan mangas especiales monopedicularmente. Estos sirven como guías para el aplicador de radiación. Después de comprobar la posición correcta de las cánulas de trabajo mediante guía fluoroscópica, el aplicador especialmente diseñado se coloca con precisión en el cuerpo vertebral. La documentación de la ubicación de la punta del sistema INTRABEAM debe realizarse siempre que sea posible utilizando rayos X biplanares.

Después de la verificación, se aplica la dosis seleccionada de 8 Gy a una profundidad de 13 mm del isocentro de la fuente de radiación durante un período de aproximadamente 5 minutos.

Una vez completada la radioterapia, se retira la unidad de radiación, incluido el aplicador, y se concluye la operación de acuerdo con el procedimiento estándar.

La radioterapia de haz externo generalmente se llevará a cabo como un procedimiento ambulatorio. Todos los pacientes recibirán una TC de planificación antes de la primera irradiación. La EBRT se realizará con 30 Gy, agregados en 3 Gy por fracción o en dosis única de 8 Gy (solo para centros de estudio internacionales, no permitido en Alemania) en un acelerador lineal convencional (LINAC). Durante la EBRT, los médicos ven a los pacientes de manera rutinaria una vez por semana y los evalúan para detectar reacciones adversas.

Antes del tratamiento, se debe completar el formulario de registro que incluye los siguientes elementos:

• evaluación de los criterios de inclusión y exclusión,
• anamnesis (tamaño, peso, índice de Karnofsky, analgésicos estándar, enfermedades concomitantes),
• objetivación de la situación actual de dolor del paciente mediante la Escala Visual Analógica (EVA) local y general,
• tumor primario,
• localización y tamaño de las metástasis del cuerpo vertebral
• evaluación de la calidad de vida (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22). Además, todos los pacientes reciben una resonancia magnética y una tomografía computarizada de la columna y un examen neurológico.

Las visitas de seguimiento se programarán después de 6 semanas, luego después de 3 meses, luego cada 6 meses hasta 5 años. En cada seguimiento se documentará la siguiente información:

• peso,
• Índice de Karnofsky,
• progreso/regresión general de la enfermedad subyacente,
• medicamento estándar para el dolor
• nivel de dolor en función de la EVA (en general, local).

Además, se realizará una inspección de la cicatriz quirúrgica para descartar problemas de cicatrización de heridas y un examen neurológico para documentar cualquier deterioro funcional debido a daño en la médula espinal o en los nervios. Para evaluar la toxicidad cutánea se realizará una documentación fotográfica de la cicatriz quirúrgica/campo de irradiación. Para la documentación de osteorradionecrosis, fracturas patológicas y recaídas, se realizarán exámenes de resonancia magnética o tomografía computarizada. La evaluación de los exámenes de resonancia magnética o tomografía computarizada será realizada por los radiólogos de la respectiva clínica participante, o en el caso de imágenes preparadas externamente, por los radiólogos de la práctica médica. Para documentar la calidad de vida, se solicitará a los pacientes que completen dos cuestionarios de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22) antes de Kypho-IORT/EBRT y durante los exámenes de seguimiento. Responder las preguntas tomará aproximadamente 10 minutos. El seguimiento y la documentación de los datos específicos del paciente finalizarán 5 años después de la terapia.

La clasificación y graduación de los efectos secundarios se clasifican según los "Criterios comunes de toxicidad" (CTCv4.0) del Instituto Nacional del Cáncer. Para documentar las toxicidades agudas después de Kypho-IORT, se realizará un examen físico que incluya en particular una inspección de la cicatriz quirúrgica y una evaluación del nivel de dolor actual (VAS) un día y 2 semanas después de Kypho-IORT. Además, se realizará una radiografía convencional de la sección afectada de la columna un día después de Kypho-IORT. Un día después de la primera EBRT y después de la última EBRT, el mismo día, se realizará un examen físico y una evaluación del nivel de dolor actual (EVA) para documentar toxicidades agudas. Además, durante la EBRT, los médicos ven a los pacientes de forma rutinaria una vez por semana y los evalúan en busca de reacciones adversas. Si es necesario, cualquier reacción aguda que ocurra se documentará al recibir el alta del hospital y se controlará en las citas de seguimiento.

La adquisición de toxicidades tardías se hará en base a la puntuación LENT SOMA. Para documentar las toxicidades tardías, se realizarán exámenes de seguimiento con resonancia magnética o tomografía computarizada, así como otro examen físico. Además se realizará una documentación fotográfica de la cicatriz quirúrgica/campo de irradiación para evaluar la toxicidad cutánea.

Los eventos adversos graves (SAEs) se definen como cualquier evento que sea fatal, que ponga en peligro la vida, que provoque o prolongue la hospitalización; causa invalidez o invalidez o requiere intervención médica para evitar un deterioro o daño permanente, o cualquier toxicidad de grado 4. Solo se deben informar los SAE relacionados con la radiación o la cirugía. La hospitalización por realizar procedimientos requeridos por el protocolo no se clasifica como SAE. La hospitalización por procedimientos relacionados con la enfermedad (cirugía, imágenes, pruebas de laboratorio) o cualquier procedimiento planificado antes de ingresar al estudio no se consideran EAG. Tampoco se clasifican como EAG las hospitalizaciones por motivos sociales en ausencia de evento adverso. Además, se deben documentar los EAG relacionados con la radiación o la cirugía que requieran tratamiento (p. antibióticos, recirugía).

En caso de muerte, se debe realizar una autopsia para aclarar la causa de la muerte. El ensayo se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, los principios establecidos en la declaración de Helsinki, versión de octubre de 1996 (siempre que las leyes locales no exijan seguir otras versiones), de acuerdo con la Directriz Tripartita Armonizada de la ICH de Buenas Prácticas Clínicas (GCP), las normas armonizadas para Dispositivos Médicos (ISO 14155) y todos los demás requisitos reglamentarios aplicables (locales, regionales y globales). La atención médica estándar (procedimientos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos) sigue siendo responsabilidad del médico tratante del paciente.

Este estudio está aprobado por el comité de ética local y la Oficina Federal de Protección Radiológica.

El consentimiento informado se realiza de forma escrita y verbal por el médico responsable. El consentimiento informado se realiza al menos 24 h antes del tratamiento. Durante la educación, el médico debe indicar que la retirada es posible en cada momento y que no genera desventajas para el paciente.

El tratamiento del paciente debe suspenderse si se cumple uno o más de los siguientes criterios:

• revocación de la declaración de consentimiento informado del paciente
• falta de cumplimiento
• interrupción de la terapia por otras razones consideradas necesarias por el médico responsable (geometría intraoperatoria desfavorable)
• Toxicidad cutánea de grado IV, es decir, necrosis cutánea que requiere intervención quirúrgica
• Toxicidad ósea de grado IV, es decir, necrosis ósea aséptica que requiere intervención quirúrgica
• Toxicidad del sistema nervioso de grado IV, es decir, paresia Cuando se interrumpe la terapia, las razones para interrumpir la participación del paciente en el estudio deben enumerarse en el expediente del paciente.

El comité directivo puede cerrar el estudio antes de lo previsto.

Otros criterios de terminación incluyen:

• captación insuficiente de pacientes
• toxicidades inesperadamente graves (toxicidad de segundo grado IV dentro del estudio)
• hallazgos inesperados que impiden la continuación del estudio por razones éticas y/o médicas (nuevo análisis de beneficio/riesgo)