Kypho-IORT vs. EBRT nelle metastasi spinali

Grazie alle terapie ottimizzate, l'aspettativa di vita dei pazienti con cancro metastatico aumenta. Le metastasi ossee interessano il 10% - 30% di tutti i malati di cancro, in particolare localizzati nella colonna vertebrale. I principali problemi clinici sono il mal di schiena e un aumentato rischio di fratture patologiche. Pertanto sono necessarie cure palliative ottimizzate per migliorare la qualità della vita.

La radioterapia a fasci esterni (EBRT) è un'opzione terapeutica consolidata per i pazienti con metastasi spinali. L'EBRT si traduce spesso in un adeguato sollievo dal dolore con un buon controllo locale del tumore. Delle serie retrospettive che descrivevano l'esito del dolore menzionate nella revisione sistematica di Gerszten et al., una media del 70% dei pazienti ha avuto un miglioramento del dolore dopo la radioterapia. Il tasso medio di controllo locale era del 77%. Sebbene l'EBRT sia il trattamento standard per le metastasi vertebrali dolorose, non è stato stabilito lo schema della frazione di dose ottimale o la dose standard ottimale. Diversi programmi di frazionamento di EBRT sono discussi in una revisione pubblicata di recente. I dati di letteratura confermano il tempo alla riduzione del dolore di circa 8-10 giorni dopo EBRT.

La cifoplastica con palloncino è un'altra preziosa opzione terapeutica per i pazienti con metastasi dolorose e instabili alla colonna vertebrale. Nel recente studio pubblicato da Berenson et al. 134 pazienti con fratture vertebrali da compressione sono stati arruolati e assegnati in modo casuale alla cifoplastica o alla gestione non chirurgica. Lo studio ha rilevato che i pazienti trattati con cifoplastica avevano una significativa riduzione del mal di schiena dopo sette giorni. Tuttavia la cifoplastica non ha un effetto antitumorale diretto e deve seguire la radioterapia esterna per evitare una ricrescita precoce. Ma l'EBRT dopo la cifoplastica o l'EBRT da sola richiede fino a 2-4 settimane. Questo lungo periodo di trattamento può spesso essere uno sforzo mentale e fisico. Inoltre i pazienti con metastasi viscerali simultanee spesso necessitano di chemioterapia che non può essere applicata in concomitanza alla radioterapia a causa del rischio di potenziata tossicità. Per ridurre i tempi di trattamento e aumentare la qualità della vita, sono in fase di sviluppo nuove tecniche come la cifoplastica combinata con altri metodi fisici. Studi recentemente pubblicati hanno mostrato buoni risultati relativi alla riduzione del dolore e al controllo locale del tumore in pazienti con metastasi spinali trattati con cifoplastica combinata con somministrazione intravertebrale di 153Samarium o impianto interstiziale di semi di 125I. Pertanto abbiamo sviluppato un nuovo approccio per fornire la radioterapia intraoperatoria durante la cifoplastica (Kypho-IORT). Sulla base dei nostri rapporti pubblicati di recente, Kypho-IORT è una nuova opzione terapeutica tecnicamente fattibile senza gravi effetti collaterali. Abbiamo osservato un eccellente sollievo dal dolore. Al primo giorno postoperatorio è stato osservato un miglioramento del dolore in 11 su 16 (69%) pazienti e nessun cambiamento in 5 su 16 (31%) pazienti. Durante un ulteriore follow-up, è stato osservato un miglioramento del dolore nel 75% - 83% dei pazienti rispetto allo stato preoperatorio. Sulla base di questi risultati è stato avviato uno studio di aumento della dose, che è stato completato (NCT 01280032). Secondo i risultati di questo studio, una dose di 8 Gy a 10 mm di profondità dalla superficie dell'applicatore (correlata a una prescrizione di dose dall'isocentro della sorgente di radiazioni di 8 Gy a 13 mm) è raccomandata per ulteriori Kypho-IORT.

In base a ciò, lo scopo di questo studio di fase III pianificato è testare la superiorità della cifoplastica o vertebroplastica + IORT (di seguito abbreviata in Kypho-IORT) rispetto all'EBRT per quanto riguarda il tempo alla riduzione del dolore in momenti definiti (giorno 1 , settimana 2, 6 settimane dopo l'inizio del trattamento).

Assumiamo una riduzione del dolore dei punti VAS-3 al primo giorno (primo giorno dopo Kypho-IORT, un giorno dopo la prima EBRT) per il 40% dei pazienti dopo Kypho-IORT rispetto al 5% dei pazienti dopo EBRT con dolore standard farmaco (nessuna modifica dell'antidolorifico preterapeutico 12 h dopo Kypho-IORT o meglio 24 h dopo la prima EBRT). Ogni braccio dello studio ha bisogno di 22 pazienti, per raggiungere un alfa di 0, 05 e una potenza di 0,817. Oltre a un tasso di abbandono del 20%, devono essere reclutati almeno 54 pazienti.

A tutti i pazienti con metastasi spinali che si presentano per il trattamento verranno somministrati, se questi non sono stati eseguiti in anticipo: una risonanza magnetica e una TC dell'intero rachide e un esame clinico, in particolare un esame neurologico.

Kypho-IORT sarà eseguito in anestesia generale come la procedura standard con piccole modifiche. Tutti i pazienti saranno posti in posizione prona su un tavolo radiotrasparente. Per la radioterapia intraoperatoria (IORT) verrà utilizzato il sistema Intrabeam (Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Germania). Per eseguire la radioterapia intraoperatoria, le cannule di lavoro vengono inserite nel corpo vertebrale interessato in una normale procedura bipeduncolare, le maniche speciali vengono inserite monopeduncolarmente. Questi servono come guide per l'applicatore di radiazioni. Dopo aver controllato il corretto posizionamento delle cannule di lavoro sotto guida fluoroscopica, l'applicatore appositamente progettato viene posizionato con precisione nel corpo vertebrale. La documentazione della posizione della punta del sistema INTRABEAM deve essere eseguita quando possibile utilizzando radiografie biplanari.

Dopo la verifica, viene applicata la dose selezionata di 8 Gy a una profondità di 13 mm dall'isocentro della sorgente di radiazione per un periodo di circa 5 minuti.

Dopo il completamento della radioterapia, l'unità di radiazione compreso l'applicatore viene rimossa e l'operazione viene conclusa secondo la procedura standard.

La radioterapia a fasci esterni sarà solitamente eseguita in regime ambulatoriale. Tutti i pazienti riceveranno una TC di pianificazione prima della prima irradiazione. L'EBRT verrà eseguito con 30 Gy, aggiunti in 3 Gy per frazione o 8 Gy in dose singola (solo per centri di studio internazionali, non consentiti in Germania) su un acceleratore lineare convenzionale (LINAC). Durante l'EBRT, i pazienti vengono regolarmente visitati una volta alla settimana dai medici e valutati per le reazioni avverse.

Prima del trattamento il modulo di registrazione deve essere compilato includendo i seguenti elementi:

• valutazione dei criteri di inclusione ed esclusione,
• anamnesi (dimensioni, peso, indice di Karnofsky, antidolorifici standard, malattie concomitanti),
• oggettivazione della situazione attuale del dolore del paziente utilizzando la scala analogica visiva (VAS) locale e in generale,
• tumore primario,
• localizzazione e dimensione delle metastasi del corpo vertebrale
• valutazione della qualità della vita (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22). Inoltre tutti i pazienti ricevono una risonanza magnetica e una TC della colonna vertebrale e un esame neurologico.

Le visite di follow-up saranno programmate dopo 6 settimane, poi dopo 3 mesi, poi ogni 6 mesi fino a 5 anni. Ad ogni follow-up saranno documentate le seguenti informazioni:

• peso,
• Indice di Karnofsky,
• progresso/regressione generale della malattia di base,
• antidolorifici standard
• livello di dolore basato sulla VAS (in generale, locale).

Inoltre, verrà effettuata un'ispezione della cicatrice chirurgica per escludere problemi di cicatrizzazione della ferita e un esame neurologico per documentare eventuali compromissioni funzionali dovute a danni al midollo spinale o ai nervi. Per valutare la tossicità cutanea verrà effettuata documentazione fotografica del campo cicatriziale/irradiazione chirurgica. Per la documentazione di osteoradionecrosi, fratture patologiche e recidive verrà eseguito un esame RM o TC. La valutazione degli esami RM o TC sarà effettuata dai radiologi della rispettiva clinica partecipante, o nel caso di immagini preparate esternamente, dai radiologi dello studio medico. Per documentare la qualità della vita, ai pazienti verrà richiesto di compilare due questionari dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BM22) prima di Kypho-IORT/EBRT e durante gli esami di follow-up. Rispondere alle domande richiederà circa 10 minuti. Il follow-up e la documentazione dei dati specifici del paziente termineranno 5 anni dopo la terapia.

La classificazione e la graduazione degli effetti collaterali sono valutate dai "Common Toxicity Criteria" (CTCv4.0) del National Cancer Institute. Per documentare le tossicità acute dopo Kypho-IORT, un giorno e 2 settimane dopo Kypho-IORT verrà eseguito un esame fisico comprendente in particolare un'ispezione della cicatrice chirurgica e una valutazione del livello di dolore attuale (VAS). Inoltre, un giorno dopo Kypho-IORT, verrà eseguita una radiografia convenzionale della sezione interessata della colonna vertebrale. Un giorno dopo la prima EBRT e dopo l'ultima EBRT, lo stesso giorno, verrà eseguito un esame fisico e una valutazione del livello di dolore attuale (VAS) per documentare le tossicità acute. Inoltre durante l'EBRT, i pazienti vengono regolarmente visitati una volta alla settimana dai medici e valutati per le reazioni avverse. Se necessario, eventuali reazioni acute che si verificano saranno documentate al momento della dimissione dall'ospedale e controllate durante gli appuntamenti di follow-up.

L'acquisizione delle tossicità tardive sarà effettuata sulla base del punteggio LENT SOMA. Per documentare le tossicità tardive, verranno eseguiti esami di follow-up con risonanza magnetica o tomografia computerizzata, nonché un altro esame fisico. Verrà inoltre effettuata una documentazione fotografica del campo cicatriziale/irradiazione chirurgica per valutare la tossicità cutanea.

Gli eventi avversi gravi (SAE) sono definiti come qualsiasi evento fatale, pericoloso per la vita, che causi o prolunghi l'ospedalizzazione; provoca disabilità o incapacità o richiede un intervento medico per prevenire menomazioni o danni permanenti o qualsiasi tossicità di grado 4. Devono essere segnalati solo eventi avversi correlati a radiazioni o interventi chirurgici. Il ricovero per l'esecuzione di procedure richieste dal protocollo non è classificato come SAE. Il ricovero per procedure correlate alla malattia (chirurgia, imaging, test di laboratorio) o qualsiasi procedura pianificata prima dell'ingresso nello studio non sono considerati SAE. Anche i ricoveri per motivi sociali in assenza di un evento avverso non sono classificati come SAE. Inoltre, gli eventi avversi correlati a radiazioni o interventi chirurgici che richiedono terapia devono essere documentati (ad es. antibiotici, reintervento).

In caso di morte dovrebbe essere eseguita un'autopsia per chiarire la causa della morte. La sperimentazione si svolgerà in conformità al protocollo, ai principi stabiliti nella dichiarazione di Helsinki, versione dell'ottobre 1996 (purché le leggi locali non richiedano di seguire altre versioni), in conformità con la linea guida tripartita armonizzata ICH per la buona pratica clinica (GCP), gli standard armonizzati per i dispositivi medici (ISO 14155) e tutti gli altri requisiti normativi applicabili (locali, regionali e globali). Le cure mediche standard (procedure profilattiche, diagnostiche e terapeutiche) restano di competenza del medico curante del paziente.

Questo studio è approvato dal comitato etico locale e dall'Ufficio federale della radioprotezione.

Il consenso informato viene eseguito per iscritto e verbalmente dal medico responsabile. Il consenso informato viene effettuato almeno 24 ore prima del trattamento. Durante l'educazione il medico deve indicare che un ritiro è possibile in ogni momento e non comporta svantaggi per il paziente.

Il trattamento del paziente deve essere interrotto se si applicano uno o più dei seguenti criteri:

• revoca della dichiarazione di consenso informato del paziente
• mancanza di conformità
• interruzione della terapia per altri motivi ritenuti necessari dal medico responsabile (geometria intraoperatoria sfavorevole)
• Tossicità cutanea di grado IV, cioè necrosi cutanee che richiedono un intervento chirurgico
• Tossicità ossea di grado IV, cioè necrosi ossee asettiche che richiedono un intervento chirurgico
• Tossicità del sistema nervoso di grado IV, ad es. paresi Quando la terapia viene interrotta, i motivi dell'interruzione della partecipazione del paziente allo studio devono essere elencati nella cartella del paziente.

Il comitato direttivo è autorizzato a chiudere lo studio prima del previsto.

Altri criteri di risoluzione includono:

• insufficiente reclutamento dei pazienti
• tossicità inaspettatamente gravi (seconda tossicità di grado IV all'interno dello studio)
• risultati inaspettati che impediscono la continuazione dello studio per motivi etici e/o medici (nuova analisi del rapporto rischio/beneficio)