磁気共鳴分光法を用いた自閉症におけるメマンチンに対する治療反応の予測

背景と根拠

自閉症スペクトラム障害 (ASD) は、行動学的に定義された複雑な神経発達障害であり、社会的およびコミュニケーション スキルの顕著な欠陥と、制限的で反復的な行動の存在が幼児期に発症することを特徴としています。 その表現型の不均一性により、ASD とその治療の研究は困難な作業になります。 現在、ASD に関連する過敏性を管理する FDA 承認薬は、リスペリドンとアリピプラゾールの 2 つだけです。 社会的およびコミュニケーション障害の中核的機能に対する決定的な利益を示したものはありません。

研究によると、興奮 (グルタミン酸) と抑制 (ガンマアミノ酪酸、GABA) の間のバランスの乱れが、ASD の根底にあるメカニズムの 1 つである可能性が高いことが示されています。 この仮説は、大脳辺縁系と前帯状皮質を含むさまざまな脳領域で観察される過剰なグルタミン酸作動性興奮および/または GABA 作動性抑制の減少を報告する多くの磁気共鳴分光法研究によって支持されています。 同様の発見は、ASD脳の死後研究でも報告されています.したがって、この不均衡を標的とする薬物は有益であると予想されます. たとえば、GABA アゴニストであるアルバクロフェンは、この理由で ASD でテストされ、有望な結果を示しましたが、大規模な試験では、無気力と社会的引きこもりの主要エンドポイントの改善を示すことができませんでした.

中程度の親和性を持つ N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体アンタゴニストであるメマンチンは、アルツハイマー病患者のコミュニケーションを改善することが知られており、FDA が承認したアルツハイマー病の治療法です。 ASD の治療におけるメマンチンの有効性の調査は、興奮性 (グルタミン酸) - 抑制性 (ガンマアミノ酪酸、GABA) のアンバランスな ASD 病態仮説によっても推進されてきました。 メマンチンは、グルタミン酸作動性 NMDA 受容体に結合し、グルタミン酸作動性興奮を弱めます。 この過剰なグルタミン酸作動性の活性化の減少は、ニューラル ネットワーク システムの「ノイズ」を減少させ、学習と記憶を促進すると考えられています。 いくつかの小規模な研究では、ASD スペクトラム障害 (ASD) の社会面およびコミュニケーション面の治療においてもメマンチンの有効性が示されています。 しかし、ASD でメマンチンを使用した 1 つの大規模な臨床試験では、反応が見られなかったことが報告されています。 これらの結果の不一致は、ASD患者間の興奮性-抑制性の不均衡の不均一性が原因である可能性があり、それにより反応に変動が生じます。 このようなシナリオでは、個人の治療反応を予測するためのバイオマーカーを持つことは非常に貴重です.

MR 分光法は、ASD を含むさまざまな精神医学的および神経学的状態に関連する脳組織の生化学的プロファイルを調べるために使用される非侵襲的なツールです。 具体的には、ASD における 1H-MRS 研究は、脳のさまざまな皮質および皮質下領域における興奮性と抑制性の不均衡を示しており、この発見は死後の脳組織研究でも報告されています。 脳の特定の領域におけるグルタミン酸/GABA濃度がメマンチンによる治療に対する反応を予測できるかどうかを決定するためにこの技術を使用することは、この可能性を探求するための研究がほとんど行われていないため、患者により効果的な個別化された治療を提供する上で革新的なブレークスルーとなる.

同様のアプローチが最近進行中の研究で採用されており、プロトン MR 分光法を使用して、ASD でリルゾールを使用した後のグルタミン酸と GABA の変化をマッピングしています。 リルゾールは、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) で一般的に使用される薬剤であり、シナプス前グルタミン酸放出と NMDA 受容体の非競合的阻害をブロックすることによって機能するグルタミン酸アンタゴニストです。 ただし、リルゾールは ASD の治療に臨床的に使用されていません。 私たちの知る限り、ASDにおけるリルゾールの効果を調べた研究はこれまでに1つしかありません（言及されている進行中の研究は別として）が、リスペリドンの補助として. Ghaleiha らの主要な結果。研究は過敏性と反復運動行動であり、現在の提案のような社会的およびコミュニケーション障害ではありません。 この MR 分光法研究におけるリルゾールの目的は、そのグルタミン酸拮抗効果に基づく分光法への影響の原則の証明です。 対照的に、現在の提案で研究されるメマンチンは、大規模な試験の失敗にもかかわらず、臨床現場でASDに関連する社会的およびコミュニケーション障害の治療に有益であるという小規模な研究からいくつかの文書化された証拠を持っています.

研究者の研究室は以前、MR 分光法を利用して、ASD を持つ 14 人の被験者のグループでこれらの異なる化合物をマッピングし、小脳のグルタミン酸と GABA の変化を特定し、ASD を持つ個人の脳小脳接続と行動結果との関係を発見しました。

具体的な目的:

特定の目的 1: 治験責任医師は、プロトン磁気共鳴分光法 (1H-MRS) を使用して、ASD のメマンチンに対する治療反応を予測するために以下の手段を使用できるかどうかを調べる、パイロット、探索的、臨床的フォローオン研究を提案します。

1. Glx および/または GABA および前帯状皮質の Glx/GABA 比、
2. 背外側前頭前皮質および小脳の Glx レベル
3. 前帯状回、背外側前頭前野および小脳におけるニューロンの完全性、N-アセチルアスパラギン酸（NAA）、ミオイノシトール、コリンおよびクレアチン/クレアチンリン酸レベルのマーカー

特定の目的 2: 背外側前頭前皮質、前帯状回および小脳の間の安静状態の機能的結合が、ASD におけるメマンチンに対する治療反応の予測値を保持しているかどうかを調べること。

前帯状皮質、背外側前頭前皮質、および小脳は、ASD に関連するこれらの領域の非定型グルタミン酸および GABA 作動性プロファイルが知られているため、関心領域 (ROI) として選択されています。 選択した ROI に制限するアプローチは、スキャナーで費やす時間を削減することによって、イメージング プロセス中に患者の快適さを確保するために採用されています。 NAA、コリン、クレアチン/ホスホクレアチン、ミオイノシトールなどのニューロンの完全性のマーカーのレベルの変化もASDで報告されているため、治療反応への影響を調べるために、これらの生化学物質もマッピングします. 前に述べたように、研究者の以前の研究では、安静状態の脳小脳接続の変化、小脳の興奮抑制比、およびASDの行動結果の間の関連性が示されているため、安静状態の機能的結合性も治療結果予測との関連性について分析されます。 MR分光法を使用。