Predikce léčebné odpovědi na memantin u autismu pomocí magnetické rezonanční spektroskopie

Pozadí a zdůvodnění

Porucha autistického spektra (ASD) je behaviorálně definovaná komplexní neurovývojová porucha charakterizovaná nástupem výrazných nedostatků v sociálních a komunikačních dovednostech v raném dětství a přítomností restriktivního, opakujícího se chování. Jeho fenotypová heterogenita činí studium ASD a jeho léčbu náročným úkolem. V současné době jsou k léčbě ASD k dispozici pouze dva léky schválené FDA, risperidon a aripiprazol, které zvládají podrážděnost spojenou s poruchou. Žádný neprokázal přesvědčivý přínos pro základní rysy sociálních a komunikačních deficitů.

Výzkum ukazuje, že narušená rovnováha mezi excitací (glutamát) a inhibicí (kyselina gama-aminomáselná, GABA) je pravděpodobně jedním ze základních mechanismů ASD. Tato hypotéza je podpořena řadou studií magnetické rezonanční spektroskopie, které uvádějí nadbytek glutamátergické excitace a/nebo snížení GABAergické inhibice pozorované v různých oblastech mozku včetně limbického systému a přední cingulární kůry. Podobné nálezy byly také hlášeny v post mortem studiích mozku ASD. Očekává se tedy, že léky zaměřené na tuto nerovnováhu by mohly být prospěšné. Například agonista GABAB, arbaclofen, byl z tohoto důvodu testován u ASD a ukázal slibné výsledky, ale velká studie neprokázala zlepšení primárních koncových bodů letargie a sociálního stažení.

Memantin, antagonista N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru se střední afinitou, je známý tím, že zlepšuje komunikaci u pacientů s Alzheimerovou chorobou a je pro tuto chorobu schválenou léčbou FDA. Zkoumání účinnosti memantinu při léčbě ASD bylo také řízeno hypotézou excitační (glutamát) - inhibiční (kyselina gama-aminomáselná, GABA) nerovnováhy patologie ASD. Memantin se váže na glutamátergní NMDA receptory a tlumí glutamátergní excitaci. Předpokládá se, že toto snížení nadměrné glutamátergní aktivace snižuje „šum“ v systému neuronové sítě a usnadňuje učení a paměť. Několik malých studií prokázalo účinnost memantinu také při léčbě sociálních a komunikačních aspektů poruchy spektra ASD (ASD). Jedna velká klinická studie s použitím memantinu u ASD však zaznamenala selhání odpovědi. Tyto nesrovnalosti ve výsledcích by mohly být pravděpodobně způsobeny heterogenitou v excitačně-inhibiční nerovnováze mezi pacienty s ASD, což by mohlo způsobit změny v odpovědi. V takovém scénáři by bylo neocenitelné mít biomarker k předpovědi individuální odpovědi na léčbu.

MR spektroskopie je neinvazivní nástroj používaný ke zkoumání biochemického profilu mozkové tkáně spojené s různými psychiatrickými a neurologickými stavy včetně ASD. Konkrétně studie 1H-MRS u ASD prokázaly excitační a inhibiční nerovnováhu v různých kortikálních a subkortikálních oblastech mozku, což je nález také hlášený v post mortem studiích mozkové tkáně. Použití této techniky ke stanovení, zda koncentrace glutamátu/GABA v určitých oblastech mozku mohou předpovídat odpověď na léčbu memantinem, by bylo inovativním průlomem v poskytování účinnější individualizované léčby pacientům, protože bylo provedeno velmi málo výzkumu, aby prozkoumala tuto možnost.

Podobný přístup byl přijat v nedávné probíhající studii, která využívá protonovou MR spektroskopii k mapování změn v glutamátu a GABA po použití riluzolu u ASD. Riluzol je lék běžně používaný při amyotrofické laterální skleróze (ALS) a je antagonistou glutamátu, který působí tak, že blokuje presynaptické uvolňování glutamátu a nekompetitivní inhibici NMDA receptorů. Riluzol se však v léčbě ASD klinicky nepoužívá. Pokud je nám známo, pouze jedna studie zatím (kromě zmíněné probíhající studie) zkoumala účinky riluzolu na ASD, ale jako doplněk k risperidonu. Primární výsledky studie Ghaleiha et al. studie byly podrážděnost a opakující se motorické chování a nikoli hlavní sociální a komunikační deficity jako v tomto návrhu. Účelem riluzolu v této studii MR spektroskopie je principiální důkaz jeho účinků na spektroskopii na základě jeho antagonistických účinků na glutamát. Naproti tomu memantin, který bude studován v tomto návrhu, má některé zdokumentované důkazy z malých studií o tom, že je prospěšný při léčbě sociálních a komunikačních deficitů spojených s ASD v klinických podmínkách, a to navzdory neúspěchu větší studie.

Laboratoř výzkumníka již dříve využívala techniky MR spektroskopie k mapování těchto různých sloučenin ve skupině 14 subjektů s ASD a identifikaci změn glutamátu a GABA v mozečku, přičemž objevila vztah k cerebrocerebelární konektivitě a výsledkům chování u jedinců s ASD.

Konkrétní cíle:

Specifický cíl 1: Zkoušející navrhuje pilotní, průzkumnou, klinickou následnou studii využívající protonovou magnetickou rezonanční spektroskopii (1H-MRS), aby prozkoumala, zda lze k predikci léčebné odpovědi na memantin u ASD použít následující opatření:

1. Glx a/nebo GABA a poměr Glx/GABA v přední cingulární kůře,
2. Hladiny Glx v dorzolaterálním prefrontálním kortexu a cerebellum
3. Markery neuronální integrity, N-acetyl aspartát (NAA), myo-inositol, cholin a hladiny kreatinu/fosfokreatinu v předním cingulátu, dorzolaterálním prefrontálním kortexu a mozečku

Specifický cíl 2: Zjistit, zda funkční konektivita klidového stavu mezi dorzolaterálním prefrontálním kortexem, předním cingulem a mozečkem má prediktivní hodnotu pro léčebnou odpověď na memantin u ASD.

Přední cingulární kortex, dorzolaterální prefrontální kortex a mozeček byly vybrány jako oblasti zájmu (ROI) kvůli známým atypickým glutamátovým a GABAergním profilům v těchto oblastech spojených s ASD. Přístup omezení na vybrané oblasti zájmu byl přijat za účelem zajištění pohodlí pacienta během procesu zobrazování snížením času stráveného ve skeneru. Protože změněné hladiny markerů neuronální integrity, jako je NAA, cholin, kreatin/fosfokreatin a myoinositol, byly také hlášeny u ASD, budeme mapovat i tyto biochemikálie, abychom prozkoumali jejich účinek na odpověď na léčbu. Funkční konektivita v klidovém stavu bude také analyzována na možnou souvislost s predikcí výsledku léčby, protože jak již bylo zmíněno dříve, předchozí studie výzkumníka prokázala souvislost mezi změnami cerebrocerebelární konektivity v klidovém stavu, excitačním a inhibičním poměrem v cerebellum a behaviorálním výsledkem u ASD pomocí MR spektroskopie.