자기 공명 분광법을 이용한 자폐증의 메만틴에 대한 치료 반응 예측

배경 및 근거

자폐증 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적 및 의사소통 기술의 현저한 결함과 제한적이고 반복적인 행동의 존재가 어린 시절에 시작되는 것을 특징으로 하는 행동학적으로 정의된 복잡한 신경 발달 장애입니다. 그것의 표현형 이질성은 ASD와 그 치료를 연구하는 것을 어려운 과제로 만듭니다. 현재 장애와 관련된 과민성을 관리하는 ASD를 치료하는 데 사용할 수 있는 단 두 가지 FDA 승인 약물인 리스페리돈과 아리피프라졸이 있습니다. 아무도 사회적 및 의사 소통 결함의 핵심 기능에 대한 결정적인 이점을 보여주지 못했습니다.

연구에 따르면 흥분(글루타메이트)과 억제(감마 아미노 부티르산, GABA) 사이의 균형이 깨지면 ASD의 기본 메커니즘 중 하나일 가능성이 높습니다. 이 가설은 변연계 및 전대상피질을 포함하는 다른 뇌 영역에서 관찰되는 글루타메이트 흥분의 과잉 및/또는 GABAergic 억제의 감소를 보고하는 많은 자기 공명 분광학 연구에 의해 뒷받침됩니다. ASD 뇌의 사후 연구에서도 유사한 결과가 보고되었습니다. 따라서 이러한 불균형을 표적으로 하는 약물이 도움이 될 수 있을 것으로 예상됩니다. 예를 들어, GABAB 작용제인 arbaclofen은 이러한 이유로 ASD에서 테스트되었고 유망한 결과를 보여주었지만 대규모 임상시험에서는 무기력증과 사회적 위축의 1차 종점에 대한 개선을 보여주지 못했습니다.

중등도 친화성 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제인 메만틴은 알츠하이머병 환자의 의사소통을 개선하는 것으로 알려져 있으며 해당 질병에 대한 FDA 승인 치료제입니다. ASD 치료에서 메만틴의 효능에 대한 조사는 또한 ASD 병리학의 흥분성(글루타메이트)-억제성(감마 아미노-부티르산, GABA) 불균형 가설에 의해 추진되었습니다. Memantine은 glutamatergic NMDA 수용체에 결합하여 glutamatergic 흥분을 약화시킵니다. 이러한 과도한 글루탐산 활성의 감소는 신경망 시스템의 "노이즈"를 감소시키고 학습 및 기억을 촉진하는 것으로 생각됩니다. 몇몇 소규모 연구에서 ASD 스펙트럼 장애(ASD)의 사회적 및 의사소통 측면 치료에서도 메만틴의 효과가 나타났습니다. 그러나 ASD에서 메만틴을 사용하는 한 대규모 임상 시험에서 응답 실패가 보고되었습니다. 결과의 이러한 불일치는 ASD 환자 간의 흥분성 억제 불균형의 이질성으로 인해 반응의 변화를 일으킬 수 있습니다. 이러한 시나리오에서 개인의 치료 반응을 예측하는 바이오마커를 갖는 것은 매우 중요합니다.

MR 분광법은 ASD를 포함한 다양한 정신 및 신경학적 상태와 관련된 뇌 조직의 생화학적 프로필을 검사하는 데 사용되는 비침습적 도구입니다. 구체적으로, ASD에서의 1H-MRS 연구는 뇌의 다양한 피질 및 피질 하부 영역에서 흥분성-억제 불균형을 입증했으며, 이는 사후 뇌 조직 연구에서도 보고된 결과입니다. 뇌의 특정 영역에서 글루타메이트/GABA 농도가 메만틴 치료에 대한 반응을 예측할 수 있는지 확인하기 위해 이 기술을 사용하는 것은 이 가능성을 탐구하기 위한 연구가 거의 수행되지 않았기 때문에 환자에게 보다 효과적인 개별 치료를 제공하는 데 있어 혁신적인 돌파구가 될 것입니다.

ASD에서 riluzole을 사용한 후 글루타메이트 및 GABA의 변화를 매핑하기 위해 양성자 MR 분광법을 사용하는 최근 진행 중인 연구에서 유사한 접근 방식이 채택되었습니다. Riluzole은 근위축성 측삭 경화증(ALS)에 일반적으로 사용되는 약물이며 시냅스 전 글루타메이트 방출 및 NMDA 수용체의 비경쟁적 억제를 차단하여 작용하는 글루타메이트 길항제입니다. 그러나 riluzole은 ASD 치료에 임상적으로 사용되지 않습니다. 우리가 아는 한, ASD에서 riluzole의 효과를 조사한 연구는 지금까지 단 한 건(언급된 진행 중인 연구 제외)이지만 risperidone의 보조제입니다. Ghaleiha et al.의 주요 결과. 연구는 과민성과 반복적인 운동 행동이었으며 현재 제안에서와 같은 핵심적인 사회적 및 의사소통 결함이 아닙니다. 이 MR 분광학 연구에서 riluzole의 목적은 글루타메이트 길항 효과를 기반으로 분광학에 미치는 영향에 대한 원리 증명입니다. 대조적으로, 본 제안서에서 연구될 메만틴은 더 큰 시험의 실패에도 불구하고 임상 환경에서 ASD와 관련된 사회적 및 의사소통 결함을 치료하는 데 도움이 된다는 소규모 연구에서 일부 문서화된 증거를 가지고 있습니다.

연구자의 실험실은 이전에 MR 분광법 기술을 활용하여 ASD가 있는 14명의 피험자 그룹에서 이러한 다양한 화합물을 매핑하고 소뇌에서 글루타메이트 및 GABA 변경을 식별하여 ASD가 있는 개인의 소뇌 연결 및 행동 결과와의 관계를 발견했습니다.

특정 목표:

특정 목표 1: 연구자는 양성자 자기 공명 분광법(1H-MRS)을 사용하여 ASD에서 메만틴에 대한 치료 반응을 예측하는 데 다음 조치를 사용할 수 있는지 여부를 조사하기 위해 예비, 탐색, 임상 후속 연구를 제안합니다.

1. 전대상피질의 Glx 및/또는 GABA 및 Glx/GABA 비율,
2. 배외측 전두엽 피질과 소뇌의 Glx 수준
3. 신경 무결성의 마커, N-아세틸 아스파르테이트(NAA), 미오-이노시톨, 전대상회, 배외측 전두엽 피질 및 소뇌의 콜린 및 크레아틴/포스포크레아틴 수준

구체적인 목표 2: 배외측 전두엽 피질, 전대상 및 소뇌 사이의 휴식 상태 기능적 연결성이 ASD에서 메만틴에 대한 치료 반응에 대한 예측 가치를 보유하는지 여부를 조사합니다.

전대상피질, 배외측 전두엽 피질 및 소뇌는 ASD와 관련된 이러한 영역에서 알려진 비정형 글루타메이트 및 GABAergic 프로필로 인해 관심 영역(ROI)으로 선택되었습니다. 선택한 ROI로 제한하는 접근 방식은 스캐너에서 소요되는 시간을 줄여 이미징 프로세스 중에 환자의 편안함을 보장하기 위해 채택되었습니다. NAA, 콜린, 크레아틴/포스포크레아틴 및 미오이노시톨과 같은 신경 무결성 마커의 변경된 수준도 ASD에서 보고되었으므로 치료 반응에 미치는 영향을 탐색하기 위해 이러한 생화학 물질도 매핑할 것입니다. 이전에 언급한 바와 같이 연구자의 이전 연구에서 휴식 상태의 소뇌 연결성 변화, 소뇌의 흥분성-억제 비율 및 ASD의 행동 결과 사이의 연관성을 보여주었기 때문에 휴식 상태 기능 연결성은 치료 결과 예측과의 가능한 연관성에 대해 분석될 것입니다. MR 분광법을 사용합니다.