Prédire la réponse au traitement de la mémantine dans l'autisme à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique

Contexte et justification

Le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble neurodéveloppemental complexe défini par le comportement caractérisé par l'apparition précoce de déficiences marquées dans les compétences sociales et de communication et la présence de comportements restrictifs et répétitifs. Son hétérogénéité phénotypique fait de l'étude du TSA et de son traitement une tâche difficile. Actuellement, seuls deux médicaments approuvés par la FDA, la rispéridone et l'aripiprazole, sont disponibles pour traiter les TSA qui gèrent l'irritabilité associée au trouble. Aucun n'a montré de bénéfice concluant pour les caractéristiques essentielles des déficits sociaux et de communication.

La recherche indique qu'un équilibre perturbé entre l'excitation (glutamate) et l'inhibition (acide gamma-amino-butyrique, GABA) est probablement l'un des mécanismes sous-jacents des TSA. Cette hypothèse est étayée par un certain nombre d'études de spectroscopie par résonance magnétique qui rapportent un excès d'excitation glutamatergique et/ou une réduction de l'inhibition GABAergique observée dans différentes régions du cerveau, y compris le système limbique et le cortex cingulaire antérieur. Des résultats similaires ont également été rapportés dans des études post mortem sur le cerveau des TSA. Ainsi, on s'attend à ce que les médicaments ciblant ce déséquilibre puissent être bénéfiques. Par exemple, l'agoniste du GABAB, l'arbaclofène, a été testé dans les TSA pour cette raison et a montré des résultats prometteurs, mais un essai de grande envergure n'a pas montré d'amélioration sur les principaux critères d'évaluation de la léthargie et du retrait social.

La mémantine, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) d'affinité modérée, est connue pour améliorer la communication chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et est un traitement approuvé par la FDA pour cette maladie. L'examen de l'efficacité de la mémantine dans le traitement des TSA a également été motivé par l'hypothèse de déséquilibre excitateur (glutamate) - inhibiteur (acide gamma-amino-butyrique, GABA) de la pathologie TSA. La mémantine se lie aux récepteurs glutamatergiques NMDA et atténue l'excitation glutamatergique. On pense que cette réduction de l'activation glutamatergique excessive diminue le "bruit" dans le système de réseau neuronal et facilite l'apprentissage et la mémoire. Quelques petites études ont également montré l'efficacité de la mémantine dans le traitement des aspects sociaux et de communication des troubles du spectre des TSA (TSA). Cependant, un grand essai clinique utilisant la mémantine dans les TSA a signalé une absence de réponse. Ces divergences dans les résultats pourraient être dues à l'hétérogénéité du déséquilibre excitateur-inhibiteur entre les patients TSA, provoquant ainsi une variation de la réponse. Dans un tel scénario, disposer d'un biomarqueur pour prédire la réponse au traitement d'un individu serait inestimable.

La spectroscopie MR est un outil non invasif utilisé pour examiner le profil biochimique du tissu cérébral associé à différentes affections psychiatriques et neurologiques, y compris les TSA. Plus précisément, les études 1H-MRS dans les TSA ont démontré le déséquilibre excitateur-inhibiteur dans diverses régions corticales et sous-corticales du cerveau, une découverte également rapportée dans les études post mortem sur les tissus cérébraux. L'utilisation de cette technique pour déterminer si les concentrations de glutamate / GABA dans certaines régions du cerveau peuvent prédire la réponse au traitement à la mémantine serait une percée innovante dans la fourniture d'un traitement individualisé plus efficace pour les patients, car très peu de recherches ont été effectuées pour explorer cette possibilité.

Une approche similaire a été adoptée dans une étude récente en cours qui utilise la spectroscopie MR du proton pour cartographier les changements dans le glutamate et le GABA suite à l'utilisation du riluzole dans les TSA. Le riluzole est un médicament couramment utilisé dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et est un antagoniste du glutamate qui agit en bloquant la libération présynaptique de glutamate et l'inhibition non compétitive des récepteurs NMDA. Cependant, le riluzole n'est pas cliniquement utilisé dans le traitement des TSA. À notre connaissance, une seule étude à ce jour (en dehors de l'étude en cours mentionnée) a examiné les effets du riluzole dans les TSA, mais en complément de la rispéridone. Les principaux résultats de l'étude de Ghaleiha et al. étude étaient l'irritabilité et les comportements moteurs répétitifs et non les principaux déficits sociaux et de communication comme dans la présente proposition. Le but du riluzole dans cette étude de spectroscopie MR est une preuve de principe de ses effets sur la spectroscopie basée sur ses effets antagonistes du glutamate. En revanche, la mémantine, qui sera étudiée dans la présente proposition, possède des preuves documentées issues de petites études d'être bénéfique dans le traitement des déficits sociaux et de communication associés aux TSA en milieu clinique, malgré l'échec de l'essai plus vaste.

Le laboratoire de l'investigateur a précédemment utilisé des techniques de spectroscopie MR pour cartographier ces différents composés dans un groupe de 14 sujets atteints de TSA et identifier les altérations du glutamate et du GABA dans le cervelet, découvrant une relation avec la connectivité cérébro-cérébelleuse et les résultats comportementaux chez les personnes atteintes de TSA.

Objectifs spécifiques :

Objectif spécifique 1 : L'investigateur propose une étude pilote, exploratoire et clinique de suivi utilisant la spectroscopie par résonance magnétique protonique (1H-MRS) pour examiner si les mesures suivantes peuvent être utilisées pour prédire la réponse au traitement à la mémantine dans les TSA :

1. Glx et/ou GABA et le rapport Glx/GABA dans le cortex cingulaire antérieur,
2. Niveaux de Glx dans le cortex préfrontal dorsolatéral et le cervelet
3. Marqueurs de l'intégrité neuronale, N-acétyl aspartate (NAA), myo-inositol, choline et créatine/phosphocréatine dans le cingulaire antérieur, le cortex préfrontal dorsolatéral et le cervelet

Objectif spécifique 2 : Examiner si la connectivité fonctionnelle à l'état de repos entre le cortex préfrontal dorsolatéral, le cingulaire antérieur et le cervelet a une valeur prédictive pour la réponse au traitement à la mémantine dans les TSA.

Le cortex cingulaire antérieur, le cortex préfrontal dorsolatéral et le cervelet ont été choisis comme régions d'intérêt (ROI) en raison de profils glutamate et GABAergiques atypiques connus dans ces régions associées aux TSA. L'approche consistant à limiter les retours sur investissement sélectionnés a été adoptée afin d'assurer le confort du patient pendant le processus d'imagerie en réduisant le temps passé dans le scanner. Étant donné que des niveaux altérés de marqueurs de l'intégrité neuronale, tels que le NAA, la choline, la créatine/phosphocréatine et le myoinositol ont également été signalés dans les TSA, nous cartographierons également ces substances biochimiques afin d'explorer leur effet sur la réponse au traitement. La connectivité fonctionnelle à l'état de repos sera également analysée pour une éventuelle association avec la prédiction des résultats du traitement puisque, comme mentionné précédemment, une étude précédente de l'investigateur a montré un lien entre les altérations de la connectivité cérébro-cérébelleuse à l'état de repos, le rapport excitateur-inhibiteur dans le cervelet et le résultat comportemental dans les TSA. en utilisant la spectroscopie MR.