Prevendo a resposta do tratamento à memantina no autismo usando espectroscopia de ressonância magnética

Antecedentes e Justificativa

O Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é um transtorno complexo do neurodesenvolvimento definido comportamentalmente, caracterizado pelo início na primeira infância de deficiências marcantes nas habilidades sociais e de comunicação e presença de comportamentos restritivos e repetitivos. Sua heterogeneidade fenotípica torna o estudo do TEA e seu tratamento uma tarefa desafiadora. Atualmente, apenas dois medicamentos aprovados pela FDA, risperidona e aripiprazol, estão disponíveis para tratar TEA que controlam a irritabilidade associada ao distúrbio. Nenhum mostrou benefício conclusivo para as principais características dos déficits sociais e de comunicação.

A pesquisa indica que um equilíbrio interrompido entre a excitação (glutamato) e a inibição (ácido gama-aminobutírico, GABA) provavelmente é um dos mecanismos subjacentes do TEA. Esta hipótese é apoiada por uma série de estudos de espectroscopia de ressonância magnética que relatam um excesso de excitação glutamatérgica e/ou uma redução na inibição GABAérgica observada em diferentes regiões do cérebro, incluindo o sistema límbico e o córtex cingulado anterior. Descobertas semelhantes também foram relatadas em estudos post mortem do cérebro com TEA. Portanto, espera-se que drogas direcionadas a esse desequilíbrio possam ser benéficas. Por exemplo, o agonista GABAB, arbaclofen, foi testado em TEA por esse motivo e mostrou resultados promissores, mas um grande estudo falhou em mostrar melhora nos desfechos primários de letargia e retraimento social.

A memantina, um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) de afinidade moderada, é conhecida por melhorar a comunicação em pacientes com doença de Alzheimer e é um tratamento aprovado pela FDA para essa doença. O exame da eficácia da memantina no tratamento do TEA também foi conduzido pela hipótese de desequilíbrio excitatório (glutamato) - inibitório (ácido gama-aminobutírico, GABA) da patologia do TEA. A memantina se liga aos receptores NMDA glutamatérgicos e atenua a excitação glutamatérgica. Acredita-se que essa redução na ativação glutamatérgica excessiva diminua o "ruído" no sistema de rede neural e facilite o aprendizado e a memória. Alguns pequenos estudos também mostraram eficácia da memantina no tratamento de aspectos sociais e de comunicação do transtorno do espectro do TEA (TEA). No entanto, um grande ensaio clínico usando memantina em ASD relatou uma falha na resposta. Essas discrepâncias nos resultados podem ser devidas à heterogeneidade no desequilíbrio excitatório-inibitório entre pacientes com TEA, causando assim uma variação na resposta. Nesse cenário, ter um biomarcador para prever a resposta individual ao tratamento seria inestimável.

A espectroscopia de RM é uma ferramenta não invasiva usada para examinar o perfil bioquímico do tecido cerebral associado a diferentes condições psiquiátricas e neurológicas, incluindo TEA. Especificamente, estudos de 1H-MRS em ASD demonstraram o desequilíbrio excitatório-inibitório em várias regiões corticais e subcorticais do cérebro, um achado também relatado em estudos de tecido cerebral post mortem. O uso desta técnica para determinar se as concentrações de Glutamato/GABA em certas regiões do cérebro podem prever a resposta ao tratamento com memantina seria um avanço inovador no fornecimento de tratamento individualizado mais eficaz para os pacientes, uma vez que muito pouca pesquisa foi feita para explorar esta possibilidade.

Uma abordagem semelhante foi adotada em um estudo recente em andamento que usa espectroscopia de RM de prótons para mapear alterações no glutamato e GABA após o uso de riluzol em TEA. O riluzol é um medicamento comumente usado na esclerose lateral amiotrófica (ALS) e é um antagonista do glutamato que funciona bloqueando a liberação pré-sináptica de glutamato e a inibição não competitiva dos receptores NMDA. No entanto, o riluzol não é clinicamente usado no tratamento do TEA. Até onde sabemos, apenas um estudo até agora (além do estudo em andamento mencionado) examinou os efeitos do riluzol no TEA, mas como adjuvante da risperidona. Os resultados primários do Ghaleiha et al. estudo foram irritabilidade e comportamentos motores repetitivos e não déficits sociais e de comunicação essenciais como na presente proposta. O objetivo do riluzol neste estudo de espectroscopia de RM é uma prova de princípio para seus efeitos na espectroscopia com base em seus efeitos antagonistas do glutamato. Por outro lado, a memantina, que será estudada na presente proposta, tem algumas evidências documentadas de pequenos estudos de ser benéfica no tratamento de déficits sociais e de comunicação associados ao TEA em ambientes clínicos, apesar do fracasso do estudo maior.

O laboratório do investigador já utilizou técnicas de espectroscopia de RM para mapear esses diferentes compostos em um grupo de 14 indivíduos com TEA e identificar alterações de glutamato e GABA no cerebelo, descobrindo uma relação com a conectividade cerebrocerebelar e resultados comportamentais em indivíduos com TEA.

Objetivos Específicos:

Objetivo específico 1: O investigador propõe um estudo piloto, exploratório e clínico de acompanhamento usando espectroscopia de ressonância magnética de prótons (1H-MRS) para examinar se as seguintes medidas podem ser usadas para prever a resposta ao tratamento com memantina no TEA:

1. Glx e/ou GABA e a razão Glx/GABA no córtex cingulado anterior,
2. Níveis de Glx no córtex pré-frontal dorsolateral e no cerebelo
3. Marcadores de integridade neuronal, N-acetil aspartato (NAA), mio-inositol, colina e níveis de creatina/fosfocreatina no cíngulo anterior, córtex pré-frontal dorsolateral e cerebelo

Objetivo específico 2: Examinar se a conectividade funcional do estado de repouso entre o córtex pré-frontal dorsolateral, o cíngulo anterior e o cerebelo tem valor preditivo para a resposta ao tratamento com memantina no TEA.

O córtex cingulado anterior, o córtex pré-frontal dorsolateral e o cerebelo foram escolhidos como regiões de interesse (ROIs) devido a conhecidos perfis atípicos de glutamato e GABAérgicos nessas regiões associadas ao TEA. A abordagem de limitar as ROIs selecionadas foi adotada para garantir o conforto do paciente durante o processo de geração de imagens, reduzindo o tempo gasto no scanner. Uma vez que níveis alterados de marcadores de integridade neuronal, como NAA, colina, creatina/fosfocreatina e mioinositol também foram relatados no TEA, também mapeamos esses bioquímicos para explorar seu efeito na resposta ao tratamento. A conectividade funcional do estado de repouso também será analisada para possível associação com a previsão do resultado do tratamento, pois, como mencionado anteriormente, um estudo anterior do investigador mostrou uma ligação entre alterações na conectividade cerebrocerebelar do estado de repouso, relação excitatória-inibitória no cerebelo e resultado comportamental no TEA usando espectroscopia de RM.