Прогнозирование ответа на лечение мемантином при аутизме с помощью магнитно-резонансной спектроскопии

Предыстория и обоснование

Расстройство аутистического спектра (РАС) представляет собой поведенчески определяемое комплексное расстройство развития нервной системы, характеризующееся появлением в раннем детстве выраженного дефицита социальных и коммуникативных навыков и наличием ограничительного, повторяющегося поведения. Его фенотипическая гетерогенность делает изучение РАС и его лечение сложной задачей. В настоящее время только два одобренных FDA препарата, рисперидон и арипипразол, доступны для лечения РАС, которые справляются с раздражительностью, связанной с расстройством. Ни один из них не показал убедительной пользы для основных характеристик социального и коммуникативного дефицита.

Исследования показывают, что нарушение баланса между возбуждением (глутамат) и торможением (гамма-аминомасляная кислота, ГАМК), вероятно, является одним из основных механизмов РАС. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований магнитно-резонансной спектроскопии, в которых сообщается об избытке глутаматергического возбуждения и/или снижении ГАМКергического торможения, наблюдаемом в различных областях мозга, включая лимбическую систему и переднюю поясную кору. Подобные результаты также были получены в патологоанатомических исследованиях мозга с РАС. Таким образом, ожидается, что лекарства, нацеленные на этот дисбаланс, могут быть полезными. Например, по этой причине агонист ГАМКВ, арбаклофен, был протестирован при РАС и показал многообещающие результаты, но крупное исследование не показало улучшения по первичным конечным точкам, таким как летаргия и социальная изоляция.

Известно, что мемантин, антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) с умеренным сродством, улучшает общение у пациентов с болезнью Альцгеймера и является одобренным FDA средством для лечения этого заболевания. Изучение эффективности мемантина при лечении РАС также было обусловлено гипотезой возбуждающего (глутамат)-ингибирующего (гамма-аминомасляная кислота, ГАМК) дисбаланса патологии РАС. Мемантин связывается с глутаматергическими рецепторами NMDA и ослабляет глутаматергическое возбуждение. Считается, что это снижение чрезмерной глутаматергической активации уменьшает «шум» в системе нейронной сети и облегчает обучение и память. Несколько небольших исследований также показали эффективность мемантина при лечении социальных и коммуникативных аспектов расстройств спектра РАС (РАС). Тем не менее, одно крупное клиническое исследование с использованием мемантина при РАС показало отсутствие ответа. Эти расхождения в результатах, возможно, могут быть связаны с неоднородностью возбудительно-тормозного дисбаланса между пациентами с РАС, что вызывает вариацию реакции. В таком сценарии наличие биомаркера для прогнозирования индивидуальной реакции на лечение было бы неоценимым.

МР-спектроскопия — это неинвазивный инструмент, используемый для изучения биохимического профиля ткани головного мозга, связанного с различными психическими и неврологическими состояниями, включая РАС. В частности, исследования 1H-MRS при РАС продемонстрировали дисбаланс возбуждения и торможения в различных корковых и подкорковых областях мозга, о чем также сообщалось в посмертных исследованиях ткани головного мозга. Использование этого метода для определения того, могут ли концентрации глутамата / ГАМК в определенных областях мозга предсказать реакцию на лечение мемантином, могло бы стать инновационным прорывом в обеспечении более эффективного индивидуального лечения пациентов, поскольку для изучения этой возможности было проведено очень мало исследований.

Подобный подход был принят в недавнем продолжающемся исследовании, в котором используется протонная МР-спектроскопия для картирования изменений глутамата и ГАМК после использования рилузола при РАС. Рилузол — это препарат, обычно используемый при боковом амиотрофическом склерозе (БАС), и он является антагонистом глутамата, блокирующим пресинаптическое высвобождение глутамата и неконкурентным ингибированием рецепторов NMDA. Однако рилузол клинически не используется для лечения РАС. Насколько нам известно, до сих пор только одно исследование (кроме упомянутого продолжающегося исследования) изучало эффекты рилузола при РАС, но в качестве дополнения к рисперидону. Основные результаты Ghaleiha et al. исследования были раздражительностью и повторяющимся двигательным поведением, а не основными социальными и коммуникативными дефицитами, как в настоящем предложении. Целью рилузола в этом исследовании МР-спектроскопии является доказательство его влияния на спектроскопию на основе его антагонистических эффектов глутамата. Напротив, мемантин, который будет изучаться в настоящем предложении, имеет некоторые задокументированные доказательства из небольших исследований, что он полезен при лечении социальных и коммуникативных дефицитов, связанных с РАС, в клинических условиях, несмотря на неудачу более крупного исследования.

Лаборатория исследователя ранее использовала методы МР-спектроскопии для картирования этих различных соединений в группе из 14 субъектов с РАС и выявления изменений глутамата и ГАМК в мозжечке, обнаружив связь с церебро-мозжечковой связью и поведенческими результатами у людей с РАС.

Конкретные цели:

Конкретная цель 1. Исследователь предлагает пилотное предварительное клиническое последующее исследование с использованием протонной магнитно-резонансной спектроскопии (1H-MRS), чтобы выяснить, можно ли использовать следующие меры для прогнозирования ответа на лечение мемантином при РАС:

1. Glx и/или ГАМК и отношение Glx/ГАМК в передней части поясной извилины,
2. Уровни Glx в дорсолатеральной префронтальной коре и мозжечке
3. Маркеры целостности нейронов, уровни N-ацетиласпартата (NAA), мио-инозитола, холина и креатина/фосфокреатина в передней части поясной извилины, дорсолатеральной префронтальной коре и мозжечке

Конкретная цель 2: изучить, имеет ли функциональная связь в состоянии покоя между дорсолатеральной префронтальной корой, передней частью поясной извилины и мозжечком прогностическую ценность для ответа на лечение мемантином при РАС.

Передняя поясная кора, дорсолатеральная префронтальная кора и мозжечок были выбраны в качестве областей интереса (ROI) из-за известных атипичных глутаматных и ГАМКергических профилей в этих областях, связанных с РАС. Был принят подход ограничения выбранных областей интереса, чтобы обеспечить комфорт пациента во время процесса визуализации за счет сокращения времени, проводимого в сканере. Поскольку при РАС также сообщалось об изменении уровней маркеров целостности нейронов, таких как NAA, холин, креатин/фосфокреатин и миоинозитол, мы также будем картировать эти биохимические вещества, чтобы изучить их влияние на ответ на лечение. Функциональная связность в состоянии покоя также будет проанализирована на возможную связь с прогнозированием исхода лечения, поскольку, как упоминалось ранее, предыдущее исследование исследователя показало связь между изменениями в церебро-мозжечковой связности в состоянии покоя, соотношением возбуждения и торможения в мозжечке и поведенческим исходом при РАС. с помощью МР-спектроскопии.