Forutsi behandlingsrespons på memantin ved autisme ved bruk av magnetisk resonansspektroskopi

Bakgrunn og begrunnelse

Autismespektrumforstyrrelse (ASD) er en atferdsdefinert kompleks nevroutviklingsforstyrrelse karakterisert ved tidlig barndomsdebut av markerte mangler i sosiale og kommunikasjonsevner og tilstedeværelse av restriktiv, repeterende atferd. Dens fenotypiske heterogenitet gjør det å studere ASD og dens behandling til en utfordrende oppgave. Foreløpig er bare to FDA-godkjente legemidler, risperidon og aripiprazol, tilgjengelig for å behandle ASD som håndterer irritabilitet forbundet med lidelsen. Ingen har vist avgjørende fordeler for kjernetrekk ved sosiale og kommunikasjonsmangler.

Forskning indikerer at en forstyrret balanse mellom eksitasjon (glutamat) og hemming (gamma-amino-smørsyre, GABA) sannsynligvis er en av de underliggende mekanismene til ASD. Denne hypotesen støttes av en rekke magnetisk resonansspektroskopistudier som rapporterer et overskudd av glutamatergisk eksitasjon og/eller en reduksjon i GABAergisk hemming observert i forskjellige hjerneregioner, inkludert det limbiske systemet og den fremre cingulate cortex. Lignende funn er også rapportert i post mortem-studier av ASD-hjernen. Det forventes derfor at medisiner rettet mot denne ubalansen kan være fordelaktige. For eksempel ble GABAB-agonisten, arbaklofen, testet i ASD av denne grunn og viste lovende resultater, men en stor studie klarte ikke å vise forbedring på de primære endepunktene for sløvhet og sosial tilbaketrekning.

Memantin, en moderat affinitet N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorantagonist, er kjent for å forbedre kommunikasjonen hos pasienter med Alzheimers sykdom og er en FDA godkjent behandling for den sykdommen. Undersøkelse av effekten av memantin ved behandling av ASD har også vært drevet av den eksitatoriske (glutamat) - hemmende (gamma amino-smørsyre, GABA) ubalansehypotesen om ASD-patologi. Memantin binder seg til de glutamaterge NMDA-reseptorene og demper glutamatergisk eksitasjon. Denne reduksjonen i overdreven glutamatergisk aktivering antas å redusere "støyen" i det nevrale nettverkssystemet og lette læring og hukommelse. Noen få små studier har også vist effektivitet for memantin i behandlingen av sosiale og kommunikasjonsaspekter ved ASD-spektrumforstyrrelse (ASD). En stor klinisk studie med memantin i ASD rapporterte imidlertid manglende respons. Disse avvikene i resultatene kan muligens skyldes heterogeniteten i den eksitatoriske-hemmende ubalansen mellom ASD-pasienter og dermed forårsake en variasjon i respons. I et slikt scenario vil det være uvurderlig å ha en biomarkør for å forutsi et individs behandlingsrespons.

MR-spektroskopi er et ikke-invasivt verktøy som brukes til å undersøke den biokjemiske profilen til hjernevev assosiert med forskjellige psykiatriske og nevrologiske tilstander inkludert ASD. Spesifikt demonstrerte 1H-MRS-studier i ASD den eksitatoriske-hemmende ubalansen i ulike kortikale og subkortikale områder av hjernen, et funn som også er rapportert i post mortem hjernevevsstudier. Bruken av denne teknikken for å avgjøre om glutamat/GABA-konsentrasjoner i visse områder av hjernen kan forutsi respons på behandling med memantin vil være et innovativt gjennombrudd for å gi mer effektiv individualisert behandling for pasienter siden svært lite forskning har blitt gjort for å utforske denne muligheten.

En lignende tilnærming har blitt tatt i bruk i en nylig pågående studie som bruker proton MR-spektroskopi for å kartlegge endringer i glutamat og GABA etter bruk av riluzol ved ASD. Riluzole er et medikament som vanligvis brukes i amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og er en glutamatantagonist som virker ved å blokkere presynaptisk glutamatfrigjøring og ikke-konkurrerende hemming av NMDA-reseptorer. Riluzol brukes imidlertid ikke klinisk i behandlingen av ASD. Så vidt vi vet har bare én studie så langt (bortsett fra den pågående studien nevnt) undersøkt effekten av riluzol ved ASD, men som et tillegg til risperidon. De primære resultatene av Ghaleiha et al. studien var irritabilitet og repeterende motorisk atferd og ikke sentrale sosiale og kommunikasjonsmangler som i det foreliggende forslaget. Formålet med riluzol i denne MR-spektroskopistudien er et prinsippbevis for dets effekter på spektroskopi basert på glutamatantagonistiske effekter. Derimot har memantin, som vil bli studert i dette forslaget, noen dokumenterte bevis fra små studier på å være gunstig i behandling av sosiale og kommunikasjonsmangler assosiert med ASD i kliniske omgivelser, til tross for feilen i den større studien.

Etterforskerens laboratorium har tidligere brukt MR-spektroskopiteknikker for å kartlegge disse forskjellige forbindelsene i en gruppe på 14 forsøkspersoner med ASD og identifisere glutamat- og GABA-endringer i lillehjernen, og oppdaget en sammenheng med cerebrocerebellar tilkobling og atferdsutfall hos individer med ASD.

Spesifikke mål:

Spesifikt mål 1: Utforskeren foreslår en pilot, utforskende, klinisk oppfølgingsstudie ved bruk av protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) for å undersøke om følgende tiltak kan brukes til å forutsi behandlingsrespons på memantin ved ASD:

1. Glx og/eller GABA og Glx/GABA-forholdet i den fremre cingulate cortex,
2. Glx-nivåer i dorsolateral prefrontal cortex og cerebellum
3. Markører for nevronal integritet, N-acetylaspartat (NAA), myo-inositol, kolin og kreatin/fosfokreatinnivåer i fremre cingulate, dorsolateral prefrontal cortex og cerebellum

Spesifikt mål 2: Å undersøke om hviletilstand funksjonell tilkobling mellom dorsolateral prefrontal cortex, anterior cingulate og cerebellum, har prediktiv verdi for behandlingsrespons på memantin ved ASD.

Den fremre cingulate cortex, dorsolateral prefrontal cortex og cerebellum har blitt valgt som regioner av interesse (ROIs) på grunn av kjente atypiske glutamat- og GABAergiske profiler i disse regionene assosiert med ASD. Tilnærmingen med å begrense til utvalgte ROIer har blitt tatt i bruk for å sikre pasientkomfort under bildebehandlingsprosessen ved å redusere tiden brukt i skanneren. Siden endrede nivåer for markører for nevronal integritet, som NAA, kolin, kreatin/fosfokreatin og myoinositol også er rapportert i ASD, vil vi også kartlegge disse biokjemikaliene for å utforske deres effekt på behandlingsrespons. Hviletilstand funksjonell tilkobling vil også bli analysert for mulig assosiasjon med behandlingsresultatprediksjon siden som nevnt tidligere, en tidligere studie fra etterforskeren har vist en sammenheng mellom endringer i hviletilstand cerebrocerebellar tilkobling, eksitatorisk-hemmende forhold i lillehjernen og atferdsutfall ved ASD ved bruk av MR-spektroskopi.