Behandelingsrespons op Memantine bij autisme voorspellen met behulp van magnetische resonantiespectroscopie
Behandelingsrespons op Memantine voorspellen bij autismespectrumstoornis met behulp van MR-spectroscopie
Memantine, een N-methyl-D-aspartaatreceptorantagonist, is onderzocht als een mogelijk therapeutisch middel dat de prikkelende (glutamaat) - remmende (gamma-aminoboterzuur, GABA) onevenwichtigheid in autismepathologie vermindert en sociale en communicatieve tekortkomingen verbetert. Hoewel sommige onderzoeken positieve resultaten hebben laten zien, liet een groot klinisch onderzoek geen voordeel zien, mogelijk omdat verschillende subgroepen van autisme anders op de behandeling reageerden.
De onderzoeker stelt een pilot, verkennend, klinisch vervolgonderzoek voor waarbij gebruik wordt gemaakt van protonmagnetische resonantiespectroscopie (1H-MRS) om te bepalen of uitgangswaarden van glutamaat/GABA in bepaalde hersengebieden kunnen helpen bij het voorspellen van de behandelingsrespons op Memantine bij autistische personen. Aan het begin van de studie worden proefpersonen beoordeeld op gedragsschalen zoals de Aberrant Behavior Checklist en Clinical Global Impressions-schaal, gevolgd door MRS-beeldvorming. De behandeling met Memantine zal worden gestart na beeldvorming. Beoordelingsmaatregelen worden tijdens de behandeling in week 12 herhaald. Glutamaat- en GABA-niveaus in hersengebieden zullen worden gecorreleerd aan verbeteringen in beoordelingsmaatregelen. Verwachte resultaten zijn onder andere hogere glutamaat- en/of lagere GABA-waarden in de anterieure cingulate cortex bij baseline bij responders op memantine. Als de hypothesen worden bevestigd, zal het bewijs leveren van een relevante neurale biomarker om de behandelingsrespons op memantine te voorspellen, met belangrijke implicaties voor de klinische zorg, waaronder het verbeteren van de individualisering van behandelingen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond en grondgedachte
Autismespectrumstoornis (ASS) is een gedragsmatig gedefinieerde complexe neurologische ontwikkelingsstoornis die wordt gekenmerkt door het begin van de vroege kinderjaren met duidelijke tekortkomingen in sociale en communicatieve vaardigheden en de aanwezigheid van beperkend, repetitief gedrag. De fenotypische heterogeniteit maakt het bestuderen van ASS en de behandeling ervan een uitdagende taak. Momenteel zijn er slechts twee door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen, risperidon en aripiprazol, beschikbaar voor de behandeling van ASS die prikkelbaarheid geassocieerd met de aandoening beheersen. Geen enkele heeft een overtuigend voordeel laten zien voor de kernkenmerken van sociale en communicatieve tekortkomingen.
Onderzoek wijst uit dat een verstoorde balans tussen excitatie (glutamaat) en remming (gamma-aminoboterzuur, GABA) waarschijnlijk een van de onderliggende mechanismen van ASS is. Deze hypothese wordt ondersteund door een aantal magnetische resonantiespectroscopie-onderzoeken die een overmaat aan glutamaterge excitatie en/of een vermindering van GABAergische remming rapporteren die wordt waargenomen in verschillende hersengebieden, waaronder het limbisch systeem en de cortex cingularis anterior. Soortgelijke bevindingen zijn ook gerapporteerd in postmortemstudies van de ASS-hersenen. Daarom wordt verwacht dat medicijnen die deze onevenwichtigheid aanpakken, gunstig kunnen zijn. De GABAB-agonist, arbaclofen, werd om deze reden bijvoorbeeld getest bij ASS en liet veelbelovende resultaten zien, maar een groot onderzoek liet geen verbetering zien op de primaire eindpunten van lethargie en sociale terugtrekking.
Memantine, een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptorantagonist met matige affiniteit, staat erom bekend de communicatie te verbeteren bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en is een door de FDA goedgekeurde behandeling voor die ziekte. Onderzoek naar de werkzaamheid van memantine bij de behandeling van ASS is ook gedreven door de prikkelende (glutamaat) - remmende (gamma-aminoboterzuur, GABA) onbalanshypothese van ASS-pathologie. Memantine bindt zich aan de glutamaterge NMDA-receptoren en verzwakt glutamaterge excitatie. Aangenomen wordt dat deze vermindering van overmatige glutamaterge activering de "ruis" in het neurale netwerksysteem vermindert en leren en geheugen vergemakkelijkt. Een paar kleine onderzoeken hebben ook de effectiviteit van memantine aangetoond bij de behandeling van sociale en communicatieve aspecten van ASS-spectrumstoornis (ASS). Een groot klinisch onderzoek waarbij memantine bij ASS werd gebruikt, meldde echter dat er niet op gereageerd werd. Deze discrepanties in resultaten kunnen mogelijk te wijten zijn aan de heterogeniteit in de excitatoire-remmende onbalans tussen ASS-patiënten, waardoor een variatie in respons ontstaat. In een dergelijk scenario zou het hebben van een biomarker om de behandelingsrespons van een individu te voorspellen van onschatbare waarde zijn.
MR-spectroscopie is een niet-invasief hulpmiddel dat wordt gebruikt om het biochemische profiel van hersenweefsel te onderzoeken dat verband houdt met verschillende psychiatrische en neurologische aandoeningen, waaronder ASS. In het bijzonder toonden 1H-MRS-onderzoeken bij ASS de prikkelende-remmende onevenwichtigheid aan in verschillende corticale en subcorticale hersengebieden, een bevinding die ook werd gerapporteerd in post-mortem hersenweefselonderzoeken. Het gebruik van deze techniek om te bepalen of glutamaat/GABA-concentraties in bepaalde hersengebieden de respons op behandeling met memantine kunnen voorspellen, zou een innovatieve doorbraak zijn in het bieden van een effectievere geïndividualiseerde behandeling voor patiënten, aangezien er zeer weinig onderzoek is gedaan om deze mogelijkheid te onderzoeken.
Een vergelijkbare benadering is gevolgd in een recent lopend onderzoek dat proton-MR-spectroscopie gebruikt om veranderingen in glutamaat en GABA in kaart te brengen na gebruik van riluzol bij ASS. Riluzol is een medicijn dat vaak wordt gebruikt bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) en is een glutamaatantagonist die werkt door presynaptische afgifte van glutamaat en niet-competitieve remming van NMDA-receptoren te blokkeren. Riluzol wordt echter niet klinisch gebruikt bij de behandeling van ASS. Voor zover wij weten, heeft tot nu toe slechts één studie (afgezien van de genoemde lopende studie) de effecten van riluzol bij ASS onderzocht, maar als aanvulling op risperidon. De primaire uitkomsten van de Ghaleiha et al. studie waren prikkelbaarheid en repetitief motorisch gedrag en geen fundamentele sociale en communicatieve tekortkomingen zoals in het huidige voorstel. Het doel van riluzol in dit onderzoek naar MR-spectroscopie is een bewijs van het principe voor de effecten ervan op spectroscopie op basis van de glutamaatantagonistische effecten. Daarentegen heeft memantine, dat in het huidige voorstel zal worden bestudeerd, enig gedocumenteerd bewijs uit kleine onderzoeken dat het gunstig is bij de behandeling van sociale en communicatieve tekortkomingen die verband houden met ASS in klinische omgevingen, ondanks het mislukken van de grotere proef.
Het laboratorium van de onderzoeker heeft eerder MR-spectroscopietechnieken gebruikt om deze verschillende verbindingen in een groep van 14 proefpersonen met ASS in kaart te brengen en glutamaat- en GABA-veranderingen in het cerebellum te identificeren, waarbij een verband werd ontdekt met cerebrocerebellaire connectiviteit en gedragsresultaten bij personen met ASS.
Specifieke doelstellingen:
Specifiek doel 1: De onderzoeker stelt een pilot, verkennend, klinisch vervolgonderzoek voor met behulp van protonmagnetische resonantiespectroscopie (1H-MRS) om te onderzoeken of de volgende maatregelen kunnen worden gebruikt om de behandelingsrespons op memantine bij ASS te voorspellen:
- Glx en/of GABA en de Glx/GABA-ratio in de cortex cingularis anterior,
- Glx-niveaus in de dorsolaterale prefrontale cortex en het cerebellum
- Markers van neuronale integriteit, N-acetylaspartaat (NAA), myo-inositol, choline en creatine/fosfocreatine niveaus in het anterieure cingulaat, dorsolaterale prefrontale cortex en cerebellum
Specifiek doel 2: Onderzoeken of functionele connectiviteit in rusttoestand tussen de dorsolaterale prefrontale cortex, anterieure cingulaat en het cerebellum een voorspellende waarde heeft voor de behandelingsrespons op memantine bij ASS.
De anterieure cingulate cortex, de dorsolaterale prefrontale cortex en het cerebellum zijn gekozen als interessegebieden (ROI's) vanwege bekende atypische glutamaat- en GABAergische profielen in deze regio's die verband houden met ASS. De benadering van beperking tot geselecteerde ROI's is aangenomen om het comfort van de patiënt tijdens het beeldvormingsproces te garanderen door de tijd die in de scanner wordt doorgebracht te verminderen. Aangezien gewijzigde niveaus voor markers van neuronale integriteit, zoals NAA, choline, creatine/fosfocreatine en myoinositol ook zijn gerapporteerd bij ASS, zullen we deze biochemicaliën ook in kaart brengen om hun effect op de behandelingsrespons te onderzoeken. Functionele connectiviteit in rusttoestand zal ook worden geanalyseerd op mogelijke associatie met voorspelling van het behandelresultaat, aangezien, zoals eerder vermeld, een eerdere studie van de onderzoeker een verband heeft aangetoond tussen veranderingen in cerebrocerebellaire connectiviteit in rusttoestand, excitatoire-remmende verhouding in het cerebellum en gedragsresultaat bij ASS behulp van MR-spectroscopie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Vroege fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Missouri
-
Columbia, Missouri, Verenigde Staten, 65211
- University of Missouri
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Potentiële deelnemers zullen worden gevraagd om deel te nemen aan dit onderzoek omdat hij/zij:
- heeft een autismespectrumstoornis
- start memantine off-label voor het beheersen van hun autismesymptomen
- veilig wordt geacht om de MR-omgeving te betreden met behulp van het bijgevoegde screeningsformulier, en
- is in staat om ongeveer 1,5 uur stil te liggen.
Uitsluitingscriteria:
Onderwerpen zouden worden uitgesloten als:
- ze hebben bepaalde soorten metalen implantaten, risico op blootstelling aan metalen vreemde voorwerpen, pacemakers, magnetisch gevoelige implantaten die niet kunnen worden verwijderd of niet goed vastzitten,
- zwangerschap
- claustrofobie
- memantine-intolerantie
- bekende overgevoeligheid voor memantine hydrochloride of
- onvermogen om ongeveer 90 minuten stil te liggen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Memantine en magnetische resonantie beeldvorming
Onderwerpen zullen worden gestart op memantine na de beeldvormingssessie. Memantine is in de handel verkrijgbaar als Namenda, Namenda XR en in vloeibare vorm (voor proefpersonen die geen pillen willen slikken). Namenda (pil en de vloeistof) zal worden gestart met doses van 5 mg/dag om te worden getitreerd tot 20 mg/dag op basis van respons en verdraagbaarheid, volgens de instructies bij de bijsluiter en op basis van klinische titratie in andere klinische onderzoeken gedurende een periode van 12 weken. Namenda XR zal worden gestart met 7 mg/dag om te worden getitreerd tot 28 mg/dag op basis van respons en verdraagbaarheid, volgens de instructies bij de bijsluiter en op basis van klinische titratie in andere klinische onderzoeken gedurende een periode van 12 weken. |
Namenda (pil en de vloeistof) zal worden gestart met doses van 5 mg/dag om te worden getitreerd tot 20 mg/dag op basis van respons en verdraagbaarheid, volgens de instructies bij de bijsluiter en op basis van klinische titratie in andere klinische onderzoeken gedurende een periode van 12 weken.
Namenda XR zal worden gestart met 7 mg/dag om te worden getitreerd tot 28 mg/dag op basis van respons en verdraagbaarheid, volgens de instructies bij de bijsluiter en op basis van klinische titratie in andere klinische onderzoeken gedurende een periode van 12 weken.
Andere namen:
De proefpersonen ondergaan een MRI-beoordeling na basislijn gedragsbeoordeling.
De sessie omvat een structurele MRI-scan, enkele voxelspectroscopiescans en functionele MRI in rusttoestand.
De onderwerpen zullen worden gestart op memantine na de beeldvormingssessie.
De beeldvorming zal worden uitgevoerd op een onderzoeksspecifieke 3 Tesla (3T) Siemens Trio Scanner aan het Brain Imaging Center van de Universiteit van Missouri door opgeleid personeel.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klinische algemene indrukken - verbetering
Tijdsspanne: 12 weken na de start van de behandeling met memantine
|
Clinicus beoordeelde een schaal van 7 items waarbij werd gekeken naar verbeteringen in specifieke aspecten en het algehele niveau van autisme
|
12 weken na de start van de behandeling met memantine
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Schaal voor sociale responsiviteit (SRS)
Tijdsspanne: Baseline (vóór de start van de behandeling met memantine) en 12 weken na de start van de behandeling met memantine
|
Beoordeling van sociale tekorten bij aanvang van de behandeling vóór aanvang van de behandeling en verbetering van het sociaal functioneren 12 weken na het starten van de behandeling met memantine.
De Social Responsiveness Scale (SRS) is een vragenlijst met 65 items die wordt beoordeeld op een 4-punts Likert-schaal om sociale beperkingen bij autisme te evalueren.
Hogere scores op de SRS duiden op ernstige beperkingen in sociale vaardigheden, terwijl lagere scores duiden op milde tot matige beperkingen in sociale vaardigheden.
De totale ruwe score voor en na de behandeling wordt vergeleken.
|
Baseline (vóór de start van de behandeling met memantine) en 12 weken na de start van de behandeling met memantine
|
|
Algemene Maatregel Maatschappelijke Uitkomsten (GSOM)
Tijdsspanne: Baseline (vóór de start van de behandeling met memantine) en 12 weken na de start van de behandeling met memantine
|
De General Social Outcomes Measure beoordeelt personen met autisme op vijf subschalen, waaronder gespreksreciprociteit, sociale probleemoplossing, affectdemonstratie en emotioneel perspectief nemen.
Beoordeling van sociale tekorten bij aanvang van de behandeling vóór aanvang van de behandeling en verbetering van het sociaal functioneren 12 weken na het starten van de behandeling met memantine.
Lagere scores duiden op een ernstigere beperking van sociale tekorten, terwijl hogere scores wijzen op verbeteringen in sociaal functioneren.
Scores op individuele subschalen voor en na de behandeling zullen worden vergeleken.
|
Baseline (vóór de start van de behandeling met memantine) en 12 weken na de start van de behandeling met memantine
|
|
Checklist Afwijkend Gedrag (ABC)
Tijdsspanne: Baseline (vóór de start van de behandeling met memantine) en 12 weken na de start van de behandeling met memantine
|
Beoordeling van de uitgangs- en post-behandelingsniveaus van prikkelbaarheid, lethargie/sociale terugtrekking, stereotiep gedrag, hyperactiviteit of niet-naleving en ongepaste spraak.
Hogere scores duiden op grotere beperkingen.
|
Baseline (vóór de start van de behandeling met memantine) en 12 weken na de start van de behandeling met memantine
|
|
Taalvaardigheidstoets
Tijdsspanne: Baseline (vóór de start van de behandeling met memantine) en 12 weken na de start van de behandeling met memantine
|
Beoordeelt taalbegrip en verbale vaardigheden.
Bevat meerdere subtests zoals dubbelzinnige zinnen, figuurlijke spraak en herscheppen van mondelinge uitdrukkingen.
Hogere scores duiden op lage niveaus van beperkingen in het domein.
Scores op de individuele subschalen zullen voor en na de behandeling worden vergeleken om verbeteringen te beoordelen.
|
Baseline (vóór de start van de behandeling met memantine) en 12 weken na de start van de behandeling met memantine
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: David Q Beversdorf, MD, University of Missouri-Columbia
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Psychische aandoening
- Neurologische ontwikkelingsstoornissen
- Ontwikkelingsstoornissen bij kinderen, alomtegenwoordig
- Autistische stoornis
- Autisme Spectrum Stoornis
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Neurotransmitter agenten
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Excitatoire aminozuurantagonisten
- Opwindende aminozuurmiddelen
- Dopamine-agenten
- Antiparkinson-agenten
- Middelen tegen dyskinesie
- Memantine
Andere studie-ID-nummers
- 2004983HS
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .