A memantinra adott kezelési válasz előrejelzése autizmusban mágneses rezonancia spektroszkópia segítségével

Háttér és indoklás

Az autizmus spektrum zavar (ASD) egy viselkedésileg meghatározott komplex idegrendszeri fejlődési rendellenesség, amelyet a szociális és kommunikációs készségek korai gyermekkorban jelentkező jelentős hiányosságai, valamint a korlátozó, ismétlődő viselkedések jelenléte jellemez. Fenotípusos heterogenitása kihívást jelentő feladattá teszi az ASD tanulmányozását és kezelését. Jelenleg csak két, az FDA által jóváhagyott gyógyszer, a riszperidon és az aripiprazol áll rendelkezésre az ASD kezelésére, amelyek kezelik a rendellenességgel kapcsolatos ingerlékenységet. Egyik sem mutatott döntő előnyt a társadalmi és kommunikációs hiányosságok alapvető jellemzői tekintetében.

A kutatások azt mutatják, hogy a gerjesztés (glutamát) és a gátlás (gamma-amino-vajsav, GABA) közötti egyensúly megbomlása valószínűleg az ASD egyik mögöttes mechanizmusa. Ezt a hipotézist számos mágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálat támasztja alá, amelyek a glutamáterg gerjesztés túlzott mértékű és/vagy a GABAerg gátlás csökkenését mutatják be különböző agyi régiókban, beleértve a limbikus rendszert és az elülső cinguláris kéreget. Hasonló eredményekről számoltak be az ASD agyának post mortem vizsgálataiban is. Így várható, hogy az ezt az egyensúlyhiányt célzó gyógyszerek hasznosak lehetnek. Például a GABAB agonistát, az arbaklofént ASD-ben tesztelték emiatt, és ígéretes eredményeket mutatott, de egy nagy vizsgálat nem mutatott javulást a letargia és a szociális visszahúzódás elsődleges végpontjain.

A memantin, egy közepes affinitású N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonista, ismert, hogy javítja az Alzheimer-kórban szenvedő betegek kommunikációját, és az FDA által jóváhagyott kezelés e betegség kezelésére. A memantin ASD kezelésében való hatékonyságának vizsgálatát az ASD patológiájának serkentő (glutamát) - gátló (gamma-amino-vajsav, GABA) egyensúlyhiány hipotézise is vezérelte. A memantin a glutamáterg NMDA receptorokhoz kötődik, és gyengíti a glutamáterg gerjesztést. Úgy gondolják, hogy a túlzott glutamáterg aktiválás csökkenése csökkenti a "zajt" a neurális hálózati rendszerben, és megkönnyíti a tanulást és a memóriát. Néhány kisebb tanulmány kimutatta a memantin hatékonyságát az ASD spektrumzavar (ASD) szociális és kommunikációs aspektusainak kezelésében is. Azonban egy nagy klinikai vizsgálat, amelyben memantint alkalmaztak ASD-ben, nem reagált. Ezek az eltérések az eredményekben feltehetően az ASD-betegek közötti serkentő-gátló egyensúlyhiány heterogenitásából fakadhatnak, ami a válaszreakció eltérését okozza. Egy ilyen forgatókönyv szerint felbecsülhetetlen értékű lenne egy biomarker, amely megjósolja az egyén kezelési reakcióját.

Az MR-spektroszkópia egy non-invazív eszköz, amellyel a különböző pszichiátriai és neurológiai állapotokhoz, köztük az ASD-hez kapcsolódó agyszövet biokémiai profilját vizsgálják. Pontosabban, az ASD-ben végzett 1H-MRS-vizsgálatok kimutatták a serkentő-gátló egyensúlyhiányt az agy különböző kérgi és szubkortikális régióiban, ezt a megállapítást a post mortem agyszöveti vizsgálatok is közölték. Ennek a technikának a használata annak meghatározására, hogy az agy bizonyos régióiban a glutamát/GABA-koncentráció előre jelezheti-e a memantinkezelésre adott választ, innovatív áttörést jelentene a betegek hatékonyabb, személyre szabott kezelésében, mivel nagyon kevés kutatást végeztek ennek a lehetőségnek a feltárására.

Hasonló megközelítést alkalmaztak egy közelmúltban folyó tanulmányban, amely proton MR spektroszkópiát használ a glutamát és a GABA változásainak feltérképezésére a riluzol ASD-ben történő alkalmazása után. A riluzol az amiotrófiás laterális szklerózisban (ALS) általánosan használt gyógyszer, és egy glutamát antagonista, amely a preszinaptikus glutamát felszabadulását és az NMDA receptorok nem kompetitív gátlását gátolja. A riluzolt azonban klinikailag nem alkalmazzák az ASD kezelésére. Tudomásunk szerint eddig csak egy tanulmányban (az említett folyamatban lévő vizsgálaton kívül) vizsgálták a riluzol ASD-re gyakorolt ​​hatását, de a riszperidon kiegészítéseként. A Ghaleiha et al. Az ingerlékenység és az ismétlődő motoros viselkedések, nem pedig az alapvető szociális és kommunikációs hiányosságok, mint a jelen javaslatban. A riluzol célja ebben az MR-spektroszkópiás vizsgálatban a spektroszkópiára gyakorolt ​​hatásának elvi bizonyítéka a glutamát antagonista hatásai alapján. Ezzel szemben a memantin, amelyet a jelen javaslatban megvizsgálunk, kis tanulmányokból származó dokumentált bizonyítékokkal rendelkezik arra vonatkozóan, hogy jótékony hatású az ASD-vel kapcsolatos szociális és kommunikációs hiányosságok kezelésében klinikai körülmények között, a nagyobb vizsgálat kudarca ellenére.

A kutató laboratóriuma korábban MR-spektroszkópiás technikákat használt, hogy feltérképezze ezeket a különböző vegyületeket egy 14 ASD-s alanyból álló csoportban, és azonosítsa a glutamát- és GABA-elváltozásokat a kisagyban, felfedezve az összefüggést a cerebrocebelláris kapcsolattal és az ASD-vel küzdő egyének viselkedési kimenetelével.

Konkrét célok:

1. specifikus cél: A vizsgáló kísérleti, feltáró, klinikai követési vizsgálatot javasol proton mágneses rezonancia spektroszkópiával (1H-MRS) annak megvizsgálására, hogy a következő intézkedések felhasználhatók-e a memantinra adott kezelési válasz előrejelzésére ASD-ben:

1. Glx és/vagy GABA és a Glx/GABA arány az elülső cinguláris kéregben,
2. Glx szint a dorsolaterális prefrontális kéregben és a kisagyban
3. A neuronális integritás markerei, az N-acetil-aszpartát (NAA), a mio-inozitol, a kolin és a kreatin/foszfokreatin szintek az elülső cingulumban, a dorsolaterális prefrontális kéregben és a kisagyban

2. specifikus cél: Megvizsgálni, hogy a dorsolaterális prefrontális kéreg, az elülső cingulate és a kisagy közötti nyugalmi állapot funkcionális kapcsolata prediktív-e a memantinra adott kezelési válaszreakcióban ASD-ben.

Az elülső cinguláris kéreg, a dorsolaterális prefrontális kéreg és a kisagy az ASD-hez kapcsolódó ismert atipikus glutamát- és GABAerg profilok miatt az érdeklődési területnek (ROI) került kiválasztásra. A kiválasztott ROI-kra korlátozó megközelítést alkalmazták annak érdekében, hogy a szkennerben eltöltött idő csökkentésével biztosítsák a páciens kényelmét a képalkotás során. Mivel a neuronális integritás markereinek, például a NAA-nak, a kolinnak, a kreatin/foszfokreatinnak és a mioinozitolnak megváltozott szintjeit is jelentették az ASD-ben, ezeket a biokémiai anyagokat is feltérképezzük, hogy feltárjuk a kezelési válaszra gyakorolt ​​hatásukat. A nyugalmi állapot funkcionális összeköttetését is elemezzük a kezelés kimenetelének előrejelzésével való lehetséges összefüggés szempontjából, mivel amint azt korábban említettük, a kutató egy korábbi tanulmánya összefüggést mutatott ki a nyugalmi állapotú cerebrocerebelláris kapcsolat változásai, a kisagy serkentő-gátlási aránya és az ASD viselkedési kimenetele között. MR spektroszkópia segítségével.