Przewidywanie odpowiedzi na leczenie memantyną w autyzmie za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego

Tło i uzasadnienie

Zaburzenie ze spektrum autyzmu (ASD) jest behawioralnie zdefiniowanym złożonym zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się wyraźnymi brakami w umiejętnościach społecznych i komunikacyjnych we wczesnym dzieciństwie oraz obecnością restrykcyjnych, powtarzalnych zachowań. Jego fenotypowa heterogeniczność sprawia, że ​​badanie ASD i jego leczenia jest trudnym zadaniem. Obecnie dostępne są tylko dwa leki zatwierdzone przez FDA, risperidon i aripiprazol, które leczą ASD, które kontrolują drażliwość związaną z zaburzeniem. Żaden nie wykazał rozstrzygającej korzyści dla podstawowych cech deficytów społecznych i komunikacyjnych.

Badania wskazują, że zaburzona równowaga między pobudzeniem (glutaminian) a hamowaniem (kwas gamma-aminomasłowy, GABA) może być jednym z podstawowych mechanizmów ASD. Hipoteza ta jest poparta wieloma badaniami spektroskopii rezonansu magnetycznego, które wskazują na nadmierne pobudzenie glutaminergiczne i/lub zmniejszenie hamowania GABAergicznego obserwowane w różnych obszarach mózgu, w tym w układzie limbicznym i przedniej części kory zakrętu obręczy. Podobne wyniki odnotowano również w badaniach pośmiertnych mózgu ASD. Dlatego oczekuje się, że leki ukierunkowane na tę nierównowagę mogą być korzystne. Na przykład agonista GABAB, arbaklofen, został przetestowany z tego powodu w ASD i wykazał obiecujące wyniki, ale duża próba nie wykazała poprawy w zakresie głównych punktów końcowych letargu i wycofania społecznego.

Wiadomo, że memantyna, antagonista receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) o umiarkowanym powinowactwie, poprawia komunikację u pacjentów z chorobą Alzheimera i jest lekiem zatwierdzonym przez FDA dla tej choroby. Badanie skuteczności memantyny w leczeniu ASD było również oparte na pobudzającej (glutaminian) - hamującej (kwas gamma-aminomasłowy, GABA) hipotezie nierównowagi patologii ASD. Memantyna wiąże się z receptorami glutaminergicznymi NMDA i osłabia pobudzenie glutaminergiczne. Uważa się, że to zmniejszenie nadmiernej aktywacji glutaminergicznej zmniejsza „szum” w systemie sieci neuronowej i ułatwia uczenie się i zapamiętywanie. Kilka małych badań wykazało również skuteczność memantyny w leczeniu społecznych i komunikacyjnych aspektów zaburzeń ze spektrum ASD (ASD). Jednak jedno duże badanie kliniczne z użyciem memantyny w ASD wykazało brak odpowiedzi. Te rozbieżności w wynikach mogą być prawdopodobnie spowodowane heterogenicznością nierównowagi pobudzająco-hamującej między pacjentami z ASD, powodując w ten sposób różnice w odpowiedzi. W takim scenariuszu posiadanie biomarkera do przewidywania indywidualnej odpowiedzi na leczenie byłoby nieocenione.

Spektroskopia MR jest nieinwazyjnym narzędziem służącym do badania profilu biochemicznego tkanki mózgowej związanej z różnymi stanami psychicznymi i neurologicznymi, w tym ASD. Konkretnie, badania 1H-MRS w ASD wykazały brak równowagi pobudzająco-hamującej w różnych obszarach korowych i podkorowych mózgu, odkrycie to odnotowano również w badaniach pośmiertnych tkanki mózgowej. Zastosowanie tej techniki do określenia, czy stężenie glutaminianu/GABA w określonych obszarach mózgu może przewidywać odpowiedź na leczenie memantyną, byłoby innowacyjnym przełomem w zapewnianiu skuteczniejszego zindywidualizowanego leczenia pacjentów, ponieważ przeprowadzono bardzo niewiele badań w celu zbadania tej możliwości.

Podobne podejście przyjęto w niedawnym trwającym badaniu, w którym wykorzystuje się spektroskopię protonowego rezonansu magnetycznego do mapowania zmian w glutaminianie i GABA po zastosowaniu riluzolu w ASD. Riluzol jest lekiem powszechnie stosowanym w stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS) i jest antagonistą glutaminianu, który działa poprzez blokowanie presynaptycznego uwalniania glutaminianu i niekonkurencyjne hamowanie receptorów NMDA. Jednak riluzolu nie stosuje się klinicznie w leczeniu ASD. Według naszej wiedzy, jak dotąd tylko jedno badanie (oprócz wspomnianego trwającego badania) dotyczyło wpływu riluzolu na ASD, ale jako dodatek do risperidonu. Główne wyniki badania Ghaleiha i in. badania dotyczyły drażliwości i powtarzalnych zachowań ruchowych, a nie podstawowych deficytów społecznych i komunikacyjnych, jak w niniejszej propozycji. Celem riluzolu w tym badaniu spektroskopii MR jest dowód na jego wpływ na spektroskopię w oparciu o jego działanie antagonistyczne wobec glutaminianu. Z kolei memantyna, która zostanie zbadana w niniejszej propozycji, ma pewne udokumentowane dowody z niewielkich badań na to, że jest korzystna w leczeniu deficytów społecznych i komunikacyjnych związanych z ASD w warunkach klinicznych, pomimo niepowodzenia większej próby.

Laboratorium badacza wcześniej wykorzystywało techniki spektroskopii MR do mapowania tych różnych związków w grupie 14 osób z ASD i identyfikowania zmian glutaminianu i GABA w móżdżku, odkrywając związek z łącznością móżdżkowo-móżdżkową i wynikami behawioralnymi u osób z ASD.

Cele szczegółowe:

Cel szczegółowy 1: Badacz proponuje przeprowadzenie pilotażowego, eksploracyjnego, klinicznego badania kontynuacyjnego z wykorzystaniem spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego (1H-MRS) w celu zbadania, czy następujące pomiary można zastosować do przewidywania odpowiedzi na leczenie memantyną w ASD:

1. Glx i/lub GABA oraz stosunek Glx/GABA w przedniej części kory zakrętu obręczy,
2. Poziomy Glx w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej i móżdżku
3. Markery integralności neuronów, poziom N-acetyloasparaginianu (NAA), mio-inozytolu, choliny i kreatyny/fosfokreatyny w przednim zakręcie obręczy, grzbietowo-bocznej korze przedczołowej i móżdżku

Cel szczegółowy 2: Zbadanie, czy funkcjonalna łączność w stanie spoczynku między grzbietowo-boczną korą przedczołową, przednim zakrętem obręczy i móżdżkiem ma wartość predykcyjną dla odpowiedzi na leczenie memantyną w ASD.

Przednia część kory zakrętu obręczy, grzbietowo-boczna kora przedczołowa i móżdżek zostały wybrane jako obszary zainteresowania (ROI) ze względu na znane nietypowe profile glutaminianu i GABAergiczne w tych regionach związanych z ASD. Przyjęto podejście polegające na ograniczeniu do wybranych ROI, aby zapewnić pacjentowi komfort podczas procesu obrazowania poprzez skrócenie czasu przebywania w skanerze. Ponieważ w ASD zgłaszano również zmienione poziomy markerów integralności neuronów, takich jak NAA, cholina, kreatyna/fosfokreatyna i mioinozytol, będziemy mapować również te biochemikalia, aby zbadać ich wpływ na odpowiedź na leczenie. Funkcjonalna łączność stanu spoczynku zostanie również przeanalizowana pod kątem możliwego związku z przewidywaniem wyniku leczenia, ponieważ jak wspomniano wcześniej, poprzednie badanie przeprowadzone przez badacza wykazało związek między zmianami łączności móżdżkowo-móżdżkowej w stanie spoczynku, stosunkiem pobudzenia do hamowania w móżdżku i wynikami behawioralnymi w ASD za pomocą spektroskopii MR.