Predicción de la respuesta al tratamiento con memantina en el autismo mediante espectroscopia de resonancia magnética

Antecedentes y Justificación

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno complejo del neurodesarrollo definido por el comportamiento caracterizado por el inicio en la primera infancia de marcadas deficiencias en las habilidades sociales y de comunicación y la presencia de comportamientos restrictivos y repetitivos. Su heterogeneidad fenotípica hace que el estudio de los TEA y su tratamiento sea una tarea desafiante. Actualmente, solo dos medicamentos aprobados por la FDA, risperidona y aripiprazol, están disponibles para tratar el TEA que maneja la irritabilidad asociada con el trastorno. Ninguno ha mostrado un beneficio concluyente para las características centrales de los déficits sociales y de comunicación.

Las investigaciones indican que es probable que la alteración del equilibrio entre la excitación (glutamato) y la inhibición (ácido gamma aminobutírico, GABA) sea uno de los mecanismos subyacentes del TEA. Esta hipótesis está respaldada por una serie de estudios de espectroscopia de resonancia magnética que informan un exceso de excitación glutamatérgica y/o una reducción en la inhibición GABAérgica observada en diferentes regiones del cerebro, incluido el sistema límbico y la corteza cingulada anterior. También se informaron hallazgos similares en estudios post mortem del cerebro con TEA. Por lo tanto, se espera que los medicamentos que se dirigen a este desequilibrio puedan ser beneficiosos. Por ejemplo, el agonista GABAB, arbaclofeno, se probó en TEA por este motivo y mostró resultados prometedores, pero un ensayo grande no logró mostrar mejoras en los criterios de valoración primarios de letargo y retraimiento social.

Se sabe que la memantina, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) de afinidad moderada, mejora la comunicación en pacientes con enfermedad de Alzheimer y es un tratamiento aprobado por la FDA para esa enfermedad. El examen de la eficacia de la memantina en el tratamiento del TEA también se ha basado en la hipótesis del desequilibrio excitatorio (glutamato) - inhibidor (ácido gamma aminobutírico, GABA) de la patología del TEA. La memantina se une a los receptores NMDA glutamatérgicos y atenúa la excitación glutamatérgica. Se cree que esta reducción en la activación glutamatérgica excesiva disminuye el "ruido" en el sistema de redes neuronales y facilita el aprendizaje y la memoria. Algunos estudios pequeños también han demostrado la eficacia de la memantina en el tratamiento de los aspectos sociales y de comunicación del trastorno del espectro TEA (TEA). Sin embargo, un gran ensayo clínico que usó memantina en ASD informó una falta de respuesta. Estas discrepancias en los resultados posiblemente podrían deberse a la heterogeneidad en el desequilibrio excitatorio-inhibidor entre los pacientes con TEA, lo que provoca una variación en la respuesta. En tal escenario, tener un biomarcador para predecir la respuesta al tratamiento de un individuo sería invaluable.

La espectroscopia por RM es una herramienta no invasiva que se utiliza para examinar el perfil bioquímico del tejido cerebral asociado con diferentes afecciones psiquiátricas y neurológicas, incluido el TEA. Específicamente, los estudios de 1H-MRS en ASD demostraron el desequilibrio excitatorio-inhibidor en varias regiones corticales y subcorticales del cerebro, un hallazgo también informado en estudios de tejido cerebral post mortem. El uso de esta técnica para determinar si las concentraciones de Glutamato/GABA en ciertas regiones del cerebro pueden predecir la respuesta al tratamiento con memantina sería un avance innovador para proporcionar un tratamiento individualizado más eficaz para los pacientes, ya que se ha realizado muy poca investigación para explorar esta posibilidad.

Se adoptó un enfoque similar en un estudio reciente en curso que usa espectroscopía de resonancia magnética de protones para mapear cambios en glutamato y GABA luego del uso de riluzol en ASD. El riluzol es un fármaco comúnmente utilizado en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y es un antagonista del glutamato que actúa bloqueando la liberación presináptica de glutamato y la inhibición no competitiva de los receptores NMDA. Sin embargo, el riluzol no se usa clínicamente en el tratamiento del TEA. Hasta donde sabemos, solo un estudio hasta el momento (aparte del estudio en curso mencionado) ha examinado los efectos del riluzol en los TEA, pero como complemento de la risperidona. Los resultados primarios de Ghaleiha et al. estudio fueron la irritabilidad y los comportamientos motores repetitivos y no los déficits sociales y de comunicación centrales como en la presente propuesta. El propósito del riluzol en este estudio de espectroscopia de RM es una prueba de principio de sus efectos en la espectroscopia basada en sus efectos antagonistas del glutamato. Por el contrario, la memantina, que se estudiará en la presente propuesta, tiene algunas pruebas documentadas de estudios pequeños de ser beneficiosa en el tratamiento de los déficits sociales y de comunicación asociados con los TEA en entornos clínicos, a pesar del fracaso del ensayo más grande.

El laboratorio del investigador utilizó previamente técnicas de espectroscopia de RM para mapear estos diferentes compuestos en un grupo de 14 sujetos con TEA e identificar alteraciones de glutamato y GABA en el cerebelo, descubriendo una relación con la conectividad cerebrocerebelosa y los resultados conductuales en individuos con TEA.

Objetivos específicos:

Objetivo específico 1: el investigador propone un estudio piloto, exploratorio y clínico de seguimiento utilizando espectroscopía de resonancia magnética de protones (1H-MRS) para examinar si las siguientes medidas pueden usarse para predecir la respuesta al tratamiento con memantina en TEA:

1. Glx y/o GABA y la relación Glx/GABA en la corteza cingulada anterior,
2. Niveles de Glx en la corteza prefrontal dorsolateral y el cerebelo
3. Marcadores de integridad neuronal, niveles de N-acetil aspartato (NAA), mioinositol, colina y creatina/fosfocreatina en el cíngulo anterior, la corteza prefrontal dorsolateral y el cerebelo

Objetivo específico 2: Examinar si la conectividad funcional en estado de reposo entre la corteza prefrontal dorsolateral, el cíngulo anterior y el cerebelo tiene valor predictivo para la respuesta al tratamiento con memantina en los TEA.

La corteza cingulada anterior, la corteza prefrontal dorsolateral y el cerebelo se han elegido como regiones de interés (ROI) debido a los perfiles GABAérgicos y glutamato atípicos conocidos en estas regiones asociadas con ASD. Se adoptó el enfoque de limitar a ROI seleccionadas para garantizar la comodidad del paciente durante el proceso de obtención de imágenes al reducir el tiempo que pasa en el escáner. Dado que también se han informado niveles alterados de marcadores de integridad neuronal, como NAA, colina, creatina/fosfocreatina y mioinositol en ASD, también mapearemos estos bioquímicos para explorar su efecto en la respuesta al tratamiento. La conectividad funcional en estado de reposo también se analizará en busca de una posible asociación con la predicción del resultado del tratamiento ya que, como se mencionó anteriormente, un estudio anterior del investigador ha demostrado un vínculo entre las alteraciones en la conectividad cerebrocerebelosa en estado de reposo, la relación excitatoria-inhibitoria en el cerebelo y el resultado conductual en los TEA. usando espectroscopía de RM.