Vorhersage der Behandlungsreaktion auf Memantin bei Autismus mithilfe der Magnetresonanzspektroskopie

Hintergrund und Begründung

Die Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist eine verhaltensdefinierte, komplexe neurologische Entwicklungsstörung, die durch einen frühkindlichen Beginn ausgeprägter Mängel in den sozialen und kommunikativen Fähigkeiten und das Vorhandensein restriktiver, sich wiederholender Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Seine phänotypische Heterogenität macht das Studium von ASD und seiner Behandlung zu einer herausfordernden Aufgabe. Derzeit sind nur zwei von der FDA zugelassene Medikamente, Risperidon und Aripiprazol, zur Behandlung von ASD verfügbar, die die mit der Störung verbundene Reizbarkeit behandeln. Keiner hat einen schlüssigen Nutzen für Kernmerkmale von sozialen und Kommunikationsdefiziten gezeigt.

Die Forschung zeigt, dass ein gestörtes Gleichgewicht zwischen Erregung (Glutamat) und Hemmung (Gamma-Aminobuttersäure, GABA) wahrscheinlich einer der zugrunde liegenden Mechanismen von Autismus ist. Diese Hypothese wird durch eine Reihe von Magnetresonanzspektroskopie-Studien gestützt, die von einem Übermaß an glutamaterger Erregung und/oder einer Verringerung der GABAergen Hemmung berichten, die in verschiedenen Gehirnregionen, einschließlich des limbischen Systems und des vorderen cingulären Kortex, beobachtet wurden. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in Post-Mortem-Studien des ASD-Gehirns berichtet. Daher wird erwartet, dass Medikamente, die auf dieses Ungleichgewicht abzielen, von Vorteil sein könnten. Beispielsweise wurde der GABAB-Agonist Arbaclofen aus diesem Grund bei ASD getestet und zeigte vielversprechende Ergebnisse, aber eine große Studie konnte keine Verbesserung der primären Endpunkte Lethargie und sozialer Rückzug zeigen.

Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonist mit mäßiger Affinität, ist dafür bekannt, die Kommunikation bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit zu verbessern, und ist eine von der FDA zugelassene Behandlung für diese Krankheit. Die Untersuchung der Wirksamkeit von Memantin bei der Behandlung von ASD wurde auch durch die exzitatorische (Glutamat) - inhibitorische (Gamma-Aminobuttersäure, GABA) Ungleichgewichtshypothese der ASD-Pathologie vorangetrieben. Memantin bindet an die glutamatergen NMDA-Rezeptoren und dämpft die glutamaterge Erregung. Es wird angenommen, dass diese Verringerung der übermäßigen glutamatergen Aktivierung das "Rauschen" im neuronalen Netzwerksystem verringert und das Lernen und Gedächtnis erleichtert. Einige kleine Studien haben die Wirksamkeit von Memantin auch bei der Behandlung von sozialen und kommunikativen Aspekten der ASD-Spektrumstörung (ASD) gezeigt. Eine große klinische Studie mit Memantin bei ASD berichtete jedoch über ein Nichtansprechen. Diese Diskrepanzen in den Ergebnissen könnten möglicherweise auf die Heterogenität des exzitatorisch-inhibitorischen Ungleichgewichts zwischen ASD-Patienten zurückzuführen sein, wodurch eine Variation der Reaktion verursacht wird. In einem solchen Szenario wäre es von unschätzbarem Wert, über einen Biomarker zu verfügen, um das Ansprechen einer Person auf die Behandlung vorherzusagen.

Die MR-Spektroskopie ist ein nicht-invasives Werkzeug zur Untersuchung des biochemischen Profils von Gehirngewebe, das mit verschiedenen psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen, einschließlich ASS, in Verbindung steht. Insbesondere zeigten 1H-MRS-Studien bei ASD das exzitatorisch-inhibitorische Ungleichgewicht in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen des Gehirns, ein Befund, der auch in postmortalen Hirngewebestudien berichtet wurde. Die Verwendung dieser Technik zur Bestimmung, ob Glutamat/GABA-Konzentrationen in bestimmten Regionen des Gehirns das Ansprechen auf die Behandlung mit Memantin vorhersagen können, wäre ein innovativer Durchbruch bei der Bereitstellung einer effektiveren individuellen Behandlung für Patienten, da bisher nur sehr wenig Forschung zur Erforschung dieser Möglichkeit durchgeführt wurde.

Ein ähnlicher Ansatz wurde in einer kürzlich laufenden Studie verfolgt, die Protonen-MR-Spektroskopie verwendet, um Veränderungen von Glutamat und GABA nach der Verwendung von Riluzol bei ASS abzubilden. Riluzol ist ein Medikament, das häufig bei amyotropher Lateralsklerose (ALS) verwendet wird und ein Glutamat-Antagonist ist, der durch Blockierung der präsynaptischen Glutamatfreisetzung und nicht-kompetitive Hemmung von NMDA-Rezeptoren wirkt. Riluzol wird jedoch klinisch nicht zur Behandlung von ASS eingesetzt. Unseres Wissens nach hat bisher nur eine Studie (abgesehen von der erwähnten laufenden Studie) die Wirkung von Riluzol bei ASD untersucht, jedoch als Ergänzung zu Risperidon. Die primären Ergebnisse der Untersuchung von Ghaleiha et al. Studie waren Reizbarkeit und repetitives motorisches Verhalten und nicht grundlegende soziale und kommunikative Defizite wie im vorliegenden Vorschlag. Der Zweck von Riluzol in dieser MR-Spektroskopie-Studie ist ein prinzipieller Beweis für seine Wirkungen auf die Spektroskopie, basierend auf seinen Glutamat-antagonistischen Wirkungen. Im Gegensatz dazu hat Memantin, das im vorliegenden Vorschlag untersucht wird, einige dokumentierte Beweise aus kleinen Studien dafür, dass es trotz des Scheiterns der größeren Studie bei der Behandlung von sozialen und kommunikativen Defiziten im Zusammenhang mit ASD in klinischen Umgebungen von Vorteil ist.

Das Labor des Ermittlers hat zuvor MR-Spektroskopietechniken eingesetzt, um diese verschiedenen Verbindungen in einer Gruppe von 14 Probanden mit ASD abzubilden und Glutamat- und GABA-Veränderungen im Kleinhirn zu identifizieren, wobei eine Beziehung zur zerebrozerebellären Konnektivität und zu Verhaltensergebnissen bei Personen mit ASD entdeckt wurde.

Spezifische Ziele:

Spezifisches Ziel 1: Der Prüfarzt schlägt eine explorative klinische Folgestudie mit Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) vor, um zu untersuchen, ob die folgenden Maßnahmen zur Vorhersage des Behandlungsansprechens auf Memantin bei ASD verwendet werden können:

1. Glx und/oder GABA und das Glx/GABA-Verhältnis im anterioren cingulären Kortex,
2. Glx-Niveaus im dorsolateralen präfrontalen Kortex und im Kleinhirn
3. Marker der neuronalen Integrität, N-Acetylaspartat (NAA), Myo-Inositol, Cholin und Kreatin/Phosphokreatin-Spiegel im anterioren Cingulum, dorsolateralen präfrontalen Kortex und Kleinhirn

Spezifisches Ziel 2: Untersuchung, ob die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand zwischen dem dorsolateralen präfrontalen Kortex, dem vorderen Cingulat und dem Kleinhirn einen prädiktiven Wert für das Behandlungsansprechen auf Memantin bei ASD hat.

Der anteriore cinguläre Kortex, der dorsolaterale präfrontale Kortex und das Kleinhirn wurden aufgrund bekannter atypischer Glutamat- und GABAerger Profile in diesen Regionen, die mit ASS assoziiert sind, als interessierende Regionen (ROIs) ausgewählt. Der Ansatz der Beschränkung auf ausgewählte ROIs wurde gewählt, um den Patientenkomfort während des Bildgebungsprozesses zu gewährleisten, indem die im Scanner verbrachte Zeit reduziert wird. Da bei ASD auch über veränderte Werte für Marker der neuronalen Integrität wie NAA, Cholin, Kreatin/Phosphokreatin und Myoinositol berichtet wurde, werden wir diese Biochemikalien ebenfalls kartieren, um ihre Wirkung auf das Ansprechen auf die Behandlung zu untersuchen. Die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand wird auch auf einen möglichen Zusammenhang mit der Vorhersage des Behandlungsergebnisses analysiert, da, wie bereits erwähnt, eine frühere Studie des Prüfarztes einen Zusammenhang zwischen Veränderungen der zerebrozerebellären Konnektivität im Ruhezustand, dem Erregungs-Hemmungs-Verhältnis im Kleinhirn und dem Verhaltensergebnis bei ASD gezeigt hat mittels MR-Spektroskopie.