Forudsigelse af behandlingsrespons på memantin ved autisme ved hjælp af magnetisk resonansspektroskopi

Baggrund og begrundelse

Autismespektrumforstyrrelse (ASD) er en adfærdsmæssigt defineret kompleks neuroudviklingsforstyrrelse karakteriseret ved tidlig barndoms begyndelse af markante mangler i sociale og kommunikationsmæssige færdigheder og tilstedeværelsen af ​​restriktiv, repetitiv adfærd. Dens fænotypiske heterogenitet gør at studere ASD og dets behandling til en udfordrende opgave. I øjeblikket er kun to FDA godkendte lægemidler, risperidon og aripiprazol, tilgængelige til behandling af ASD, der håndterer irritabilitet forbundet med lidelsen. Ingen har vist afgørende fordele for kernetræk ved sociale og kommunikationsmæssige mangler.

Forskning viser, at en forstyrret balance mellem excitation (glutamat) og hæmning (gamma-amino-smørsyre, GABA) sandsynligvis er en af ​​de underliggende mekanismer for ASD. Denne hypotese understøttes af en række magnetisk resonansspektroskopiundersøgelser, der rapporterer et overskud af glutamatergisk excitation og/eller en reduktion i GABAergisk hæmning observeret i forskellige hjerneområder, herunder det limbiske system og den forreste cingulate cortex. Lignende resultater er også blevet rapporteret i post mortem undersøgelser af ASD-hjernen. Det forventes således, at lægemidler rettet mod denne ubalance kan være gavnlige. For eksempel blev GABAB-agonisten, arbaclofen, testet i ASD af denne grund og viste lovende resultater, men et stort forsøg viste ikke forbedring af de primære endepunkter sløvhed og social tilbagetrækning.

Memantin, en moderat affinitet N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorantagonist, er kendt for at forbedre kommunikationen hos patienter med Alzheimers sygdom og er en FDA godkendt behandling for denne sygdom. Undersøgelse af virkningen af ​​memantin til behandling af ASD er også blevet drevet af den excitatoriske (glutamat) - hæmmende (gamma-amino-smørsyre, GABA) ubalancehypotese om ASD-patologi. Memantin binder sig til de glutamaterge NMDA-receptorer og dæmper glutamaterg excitation. Denne reduktion i overdreven glutamatergisk aktivering menes at mindske "støjen" i det neurale netværkssystem og lette indlæring og hukommelse. Et par små undersøgelser har også vist effektivitet for memantin i behandlingen af ​​sociale og kommunikationsmæssige aspekter af ASD-spektrumforstyrrelse (ASD). Et stort klinisk forsøg med memantin i ASD rapporterede imidlertid en manglende respons. Disse uoverensstemmelser i resultater kan muligvis skyldes heterogeniteten i den excitatoriske-hæmmende ubalance mellem ASD-patienter og derved forårsage en variation i respons. I et sådant scenarie ville det være uvurderligt at have en biomarkør til at forudsige en persons behandlingsrespons.

MR-spektroskopi er et ikke-invasivt værktøj, der bruges til at undersøge den biokemiske profil af hjernevæv forbundet med forskellige psykiatriske og neurologiske tilstande inklusive ASD. Specifikt viste 1H-MRS undersøgelser i ASD den excitatoriske-hæmmende ubalance i forskellige kortikale og subkortikale områder af hjernen, et fund også rapporteret i post mortem hjernevævsundersøgelser. Brugen af ​​denne teknik til at bestemme, om glutamat/GABA-koncentrationer i visse områder af hjernen kan forudsige respons på behandling med memantin, ville være et innovativt gennembrud i at give mere effektiv individualiseret behandling til patienter, da meget lidt forskning er blevet udført for at udforske denne mulighed.

En lignende tilgang er blevet vedtaget i en nylig igangværende undersøgelse, der bruger proton MR-spektroskopi til at kortlægge ændringer i glutamat og GABA efter brug af riluzol i ASD. Riluzole er et lægemiddel, der almindeligvis anvendes til amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og er en glutamatantagonist, der virker ved at blokere præsynaptisk glutamatfrigivelse og ikke-kompetitiv hæmning af NMDA-receptorer. Riluzol anvendes dog ikke klinisk til behandling af ASD. Så vidt vi ved, har kun én undersøgelse indtil videre (bortset fra den nævnte igangværende undersøgelse) undersøgt virkningerne af riluzol ved ASD, men som et supplement til risperidon. De primære resultater af Ghaleiha et al. undersøgelsen var irritabilitet og gentagen motorisk adfærd og ikke kerne sociale og kommunikationsmæssige mangler som i det foreliggende forslag. Formålet med riluzol i denne MR-spektroskopiundersøgelse er et principbevis for dets virkninger på spektroskopi baseret på dets glutamatantagonistiske virkninger. I modsætning hertil har memantin, som vil blive undersøgt i nærværende forslag, nogle dokumenterede beviser fra små undersøgelser for at være gavnlige til behandling af sociale og kommunikationsmæssige mangler forbundet med ASD i kliniske omgivelser, på trods af fiaskoen i det større forsøg.

Efterforskerens laboratorium har tidligere brugt MR-spektroskopiteknikker til at kortlægge disse forskellige forbindelser i en gruppe på 14 forsøgspersoner med ASD og identificere glutamat- og GABA-ændringer i cerebellum, og opdage en sammenhæng til cerebrocerebellar forbindelse og adfærdsmæssige resultater hos individer med ASD.

Specifikke mål:

Specifikt mål 1: Forskeren foreslår et pilotstudie, eksplorativt, klinisk opfølgningsstudie ved hjælp af protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) for at undersøge, om følgende mål kan bruges til at forudsige behandlingsrespons på memantin ved ASD:

1. Glx og/eller GABA og Glx/GABA-forholdet i den forreste cingulate cortex,
2. Glx-niveauer i den dorsolaterale præfrontale cortex og cerebellum
3. Markører for neuronal integritet, N-acetylaspartat (NAA), myo-inositol, cholin og kreatin/phosphocreatin niveauer i den anteriore cingulate, dorsolaterale præfrontale cortex og cerebellum

Specifikt mål 2: At undersøge om hviletilstand funktionel forbindelse mellem den dorsolaterale præfrontale cortex, anterior cingulate og cerebellum har prædiktiv værdi for behandlingsrespons på memantin ved ASD.

Den forreste cingulate cortex, dorsolaterale præfrontale cortex og cerebellum er blevet valgt som regioner af interesse (ROI'er) på grund af kendte atypiske glutamat- og GABAergiske profiler i disse regioner forbundet med ASD. Tilgangen med at begrænse til udvalgte ROI'er er blevet vedtaget for at sikre patientkomfort under billeddannelsesprocessen ved at reducere den tid, der bruges i scanneren. Da ændrede niveauer for markører for neuronal integritet, såsom NAA, cholin, kreatin/phosphocreatin og myoinositol også er blevet rapporteret i ASD, vil vi også kortlægge disse biokemikalier for at udforske deres effekt på behandlingsrespons. Hviletilstands funktionelle konnektivitet vil også blive analyseret for mulig sammenhæng med forudsigelse af behandlingsresultater, da som tidligere nævnt har en tidligere undersøgelse fra investigator vist en sammenhæng mellem ændringer i hviletilstand cerebrocerebellar konnektivitet, excitatorisk-hæmmende forhold i lillehjernen og adfærdsmæssigt resultat i ASD ved hjælp af MR-spektroskopi.