Previsione della risposta al trattamento alla memantina nell'autismo utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica

Contesto e motivazione

Il Disturbo dello Spettro Autistico (ASD) è un disturbo dello sviluppo neurologico complesso, definito dal punto di vista comportamentale, caratterizzato dall'esordio nella prima infanzia di marcate carenze nelle abilità sociali e comunicative e dalla presenza di comportamenti restrittivi e ripetitivi. La sua eterogeneità fenotipica rende lo studio dell'ASD e il suo trattamento un compito impegnativo. Attualmente, sono disponibili solo due farmaci approvati dalla FDA, risperidone e aripiprazolo, per il trattamento dell'ASD che gestiscono l'irritabilità associata al disturbo. Nessuno ha mostrato benefici conclusivi per le caratteristiche fondamentali dei deficit sociali e comunicativi.

La ricerca indica che un equilibrio interrotto tra eccitazione (glutammato) e inibizione (acido gamma ammino-butirrico, GABA) è probabilmente uno dei meccanismi alla base dell'ASD. Questa ipotesi è supportata da una serie di studi di spettroscopia di risonanza magnetica che riportano un eccesso di eccitazione glutamatergica e/o una riduzione dell'inibizione GABAergica osservata in diverse regioni del cervello compreso il sistema limbico e la corteccia cingolata anteriore. Risultati simili sono stati riportati anche in studi post mortem sul cervello ASD. Pertanto, si prevede che i farmaci mirati a questo squilibrio possano essere utili. Ad esempio, l'agonista GABAB, arbaclofen, è stato testato nell'ASD per questo motivo e ha mostrato risultati promettenti, ma un ampio studio non è riuscito a mostrare miglioramenti sugli endpoint primari di letargia e ritiro sociale.

La memantina, un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) di moderata affinità, è nota per migliorare la comunicazione nei pazienti con malattia di Alzheimer ed è un trattamento approvato dalla FDA per tale malattia. L'esame dell'efficacia della memantina nel trattamento dell'ASD è stato guidato anche dall'ipotesi di squilibrio eccitatorio (glutammato) - inibitorio (acido gamma-ammino-butirrico, GABA) della patologia ASD. La memantina si lega ai recettori glutammatergici NMDA e attenua l'eccitazione glutammatergica. Si ritiene che questa riduzione dell'eccessiva attivazione glutamatergica riduca il "rumore" nel sistema della rete neurale e faciliti l'apprendimento e la memoria. Alcuni piccoli studi hanno dimostrato l'efficacia della memantina anche nel trattamento degli aspetti sociali e comunicativi del disturbo dello spettro ASD (ASD). Tuttavia, un ampio studio clinico che utilizzava memantina nell'ASD ha riportato una mancata risposta. Queste discrepanze nei risultati potrebbero essere dovute all'eterogeneità nello squilibrio eccitatorio-inibitorio tra i pazienti con ASD, causando così una variazione nella risposta. In uno scenario del genere, avere un biomarcatore per prevedere la risposta al trattamento di un individuo sarebbe inestimabile.

La spettroscopia RM è uno strumento non invasivo utilizzato per esaminare il profilo biochimico del tessuto cerebrale associato a diverse condizioni psichiatriche e neurologiche, tra cui l'ASD. In particolare, gli studi 1H-MRS nell'ASD hanno dimostrato lo squilibrio eccitatorio-inibitorio in varie regioni corticali e sottocorticali del cervello, un risultato riportato anche negli studi sul tessuto cerebrale post mortem. L'uso di questa tecnica per determinare se le concentrazioni di glutammato/GABA in determinate regioni del cervello possono prevedere la risposta al trattamento con memantina sarebbe un passo avanti innovativo nel fornire un trattamento individualizzato più efficace per i pazienti poiché sono state fatte pochissime ricerche per esplorare questa possibilità.

Un approccio simile è stato adottato in un recente studio in corso che utilizza la spettroscopia MR protonica per mappare i cambiamenti nel glutammato e nel GABA in seguito all'uso di riluzolo nell'ASD. Il riluzolo è un farmaco comunemente usato nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ed è un antagonista del glutammato che agisce bloccando il rilascio presinaptico del glutammato e l'inibizione non competitiva dei recettori NMDA. Tuttavia, il riluzolo non è utilizzato clinicamente nel trattamento dell'ASD. A nostra conoscenza, solo uno studio finora (a parte lo studio in corso menzionato) ha esaminato gli effetti del riluzolo nell'ASD, ma in aggiunta al risperidone. I risultati primari dello studio Ghaleiha et al. studio erano irritabilità e comportamenti motori ripetitivi e non deficit sociali e comunicativi fondamentali come nella presente proposta. Lo scopo del riluzolo in questo studio di spettroscopia RM è una prova di principio per i suoi effetti sulla spettroscopia basati sui suoi effetti antagonisti del glutammato. Al contrario, la memantina, che sarà studiata nella presente proposta, ha alcune prove documentate da piccoli studi di essere utile nel trattamento dei deficit sociali e comunicativi associati all'ASD in contesti clinici, nonostante il fallimento della sperimentazione più ampia.

Il laboratorio del ricercatore ha precedentemente utilizzato tecniche di spettroscopia RM per mappare questi diversi composti in un gruppo di 14 soggetti con ASD e identificare le alterazioni del glutammato e del GABA nel cervelletto, scoprendo una relazione con la connettività cerebrocerebellare e gli esiti comportamentali in individui con ASD.

Obiettivi specifici:

Obiettivo specifico 1: il ricercatore propone uno studio pilota, esplorativo, clinico di follow-on utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica protonica (1H-MRS) per esaminare se le seguenti misure possono essere utilizzate per prevedere la risposta al trattamento con memantina nell'ASD:

1. Glx e/o GABA e il rapporto Glx/GABA nella corteccia cingolata anteriore,
2. Livelli di Glx nella corteccia prefrontale dorsolaterale e nel cervelletto
3. Marcatori di integrità neuronale, livelli di N-acetil aspartato (NAA), mio-inositolo, colina e creatina/fosfocreatina nel cingolo anteriore, nella corteccia prefrontale dorsolaterale e nel cervelletto

Obiettivo specifico 2: esaminare se la connettività funzionale dello stato di riposo tra la corteccia prefrontale dorsolaterale, il cingolo anteriore e il cervelletto abbia un valore predittivo per la risposta al trattamento alla memantina nell'ASD.

La corteccia cingolata anteriore, la corteccia prefrontale dorsolaterale e il cervelletto sono state scelte come regioni di interesse (ROI) a causa dei noti profili di glutammato atipico e GABAergici in queste regioni associate all'ASD. L'approccio di limitare a ROI selezionati è stato adottato per garantire il comfort del paziente durante il processo di imaging riducendo il tempo trascorso nello scanner. Poiché nell'ASD sono stati riportati anche livelli alterati di marcatori di integrità neuronale, come NAA, colina, creatina/fosfocreatina e mioinositolo, mapperemo anche queste sostanze biochimiche per esplorare il loro effetto sulla risposta al trattamento. La connettività funzionale dello stato di riposo sarà anche analizzata per la possibile associazione con la previsione dell'esito del trattamento poiché, come accennato in precedenza, uno studio precedente dello sperimentatore ha mostrato un legame tra le alterazioni della connettività cerebrocerebellare dello stato di riposo, il rapporto eccitatorio-inibitorio nel cervelletto e l'esito comportamentale nell'ASD utilizzando la spettroscopia RM.