Hoitovasteen ennustaminen memantiinille autismissa magneettiresonanssispektroskopian avulla

Tausta ja perustelut

Autismispektrihäiriö (ASD) on käyttäytymisen perusteella määritelty monimutkainen hermoston kehityshäiriö, jolle on tyypillistä varhaislapsuudessa ilmenevät huomattavat sosiaalisten ja kommunikaatiotaitojen puutteet sekä rajoittava, toistuva käyttäytyminen. Sen fenotyyppinen heterogeenisyys tekee ASD:n tutkimisesta ja sen hoidosta haastavan tehtävän. Tällä hetkellä vain kaksi FDA:n hyväksymää lääkettä, risperidoni ja aripipratsoli, ovat saatavilla ASD:n hoitoon, jotka hallitsevat häiriöön liittyvää ärtyneisyyttä. Mikään ei ole osoittanut ratkaisevaa hyötyä sosiaalisten ja kommunikaatiovajeiden ydinpiirteisiin.

Tutkimukset osoittavat, että häiriintynyt tasapaino virityksen (glutamaatti) ja eston (gamma-aminovoihappo, GABA) välillä on todennäköisesti yksi ASD:n taustalla olevista mekanismeista. Tätä hypoteesia tukevat useat magneettiresonanssispektroskopiatutkimukset, jotka raportoivat liiallisesta glutamatergisesta virityksestä ja/tai GABAergisen inhibition vähenemisestä, joka havaitaan eri aivojen alueilla, mukaan lukien limbinen järjestelmä ja anteriorinen cingulaattikuori. Samanlaisia ​​löydöksiä on raportoitu myös ASD-aivojen post mortem -tutkimuksissa. Näin ollen on odotettavissa, että tähän epätasapainoon kohdistuvat lääkkeet voivat olla hyödyllisiä. Esimerkiksi GABAB-agonistia arbaklofeenia testattiin ASD:ssä tästä syystä, ja se osoitti lupaavia tuloksia, mutta suuri tutkimus ei osoittanut parannusta ensisijaisiin päätepisteisiin, letargiaan ja sosiaaliseen vetäytymiseen.

Memantiinin, kohtalaisen affiniteetin N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorin antagonistin, tiedetään parantavan Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden kommunikaatiota, ja se on FDA:n hyväksymä hoito kyseiseen sairauteen. Memantiinin tehokkuuden tutkimista ASD:n hoidossa on ohjannut myös ASD-patologian kiihottava (glutamaatti) estävä (gamma-aminovoihappo, GABA) epätasapainon hypoteesi. Memantiini sitoutuu glutamatergisiin NMDA-reseptoreihin ja vaimentaa glutamatergistä viritystä. Tämän liiallisen glutamatergisen aktivaation vähenemisen uskotaan vähentävän "kohinaa" hermoverkkojärjestelmässä ja helpottavan oppimista ja muistia. Muutamat pienet tutkimukset ovat osoittaneet memantiinin tehokkuuden myös ASD-spektrihäiriön (ASD) sosiaalisten ja kommunikaationäkökohtien hoidossa. Eräässä suuressa kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin memantiinia ASD:ssä, raportoitiin kuitenkin vasteen epäonnistumisesta. Nämä erot tuloksissa voivat mahdollisesti johtua ASD-potilaiden välisen eksitatiivisen ja estävän epätasapainon heterogeenisyydestä, mikä aiheuttaa vaihtelua vasteessa. Tällaisessa skenaariossa biomarkkerin käyttö yksilön hoitovasteen ennustamiseksi olisi korvaamatonta.

MR-spektroskopia on ei-invasiivinen työkalu, jota käytetään aivokudoksen biokemiallisen profiilin tutkimiseen, joka liittyy erilaisiin psykiatrisiin ja neurologisiin tiloihin, mukaan lukien ASD. Tarkemmin sanottuna ASD:ssä tehdyt 1H-MRS-tutkimukset osoittivat viritys-inhiboivan epätasapainon aivojen eri aivokuoren ja subkortikaalisilla alueilla, mikä on myös raportoitu post mortem -aivokudostutkimuksissa. Tämän tekniikan käyttö sen määrittämiseksi, voivatko glutamaatti/GABA-pitoisuudet tietyillä aivojen alueilla ennustaa vastetta memantiinihoitoon, olisi innovatiivinen läpimurto tehokkaamman yksilöllisen hoidon tarjoamisessa potilaille, koska tämän mahdollisuuden tutkimiseksi on tehty hyvin vähän tutkimusta.

Samanlainen lähestymistapa on omaksuttu hiljattain meneillään olevassa tutkimuksessa, jossa protoni-MR-spektroskopiaa käytetään kartoittamaan muutoksia glutamaatissa ja GABA:ssa rilutsolin käytön jälkeen ASD:ssä. Rilutsoli on lääke, jota käytetään yleisesti amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS), ja se on glutamaattiantagonisti, joka toimii estämällä presynaptisen glutamaatin vapautumisen ja NMDA-reseptorien ei-kilpailevan eston. Rilutsolia ei kuitenkaan käytetä kliinisesti ASD:n hoidossa. Tietojemme mukaan vain yhdessä tutkimuksessa (mainittua meneillään olevaa tutkimusta lukuun ottamatta) on tutkittu rilutsolin vaikutuksia ASD:hen, mutta risperidonin lisänä. Ghaleihan et al. Tutkimuksessa oli kyse ärtyneisyydestä ja toistuvasta motorisesta käyttäytymisestä eivätkä keskeisistä sosiaalisista ja kommunikaatiovajeista, kuten tässä ehdotuksessa. Rilutsolin tarkoitus tässä MR-spektroskopiatutkimuksessa on periaatteellinen todiste sen vaikutuksista spektroskopiaan perustuen sen glutamaattiantagonistisiin vaikutuksiin. Sitä vastoin memantiinilla, jota tarkastellaan tässä ehdotuksessa, on joitain dokumentoituja todisteita pienistä tutkimuksista siitä, että se on hyödyllinen ASD:hen liittyvien sosiaalisten ja kommunikaatiovajeiden hoidossa kliinisissä olosuhteissa huolimatta suuremman tutkimuksen epäonnistumisesta.

Tutkijan laboratorio on aiemmin käyttänyt MR-spektroskopiatekniikoita näiden eri yhdisteiden kartoittamiseen 14 ASD-potilaan ryhmässä ja tunnistaa glutamaatti- ja GABA-muutoksia pikkuaivoissa. Se on löytänyt yhteyden aivoaivo-aivojen yhteyksiin ja käyttäytymistuloksiin ASD-potilailla.

Erityiset tavoitteet:

Erityinen tavoite 1: Tutkija ehdottaa pilotti-, tutkivaa, kliinistä jatkotutkimusta protonimagneettiresonanssispektroskopiaa (1H-MRS) käyttäen sen tutkimiseksi, voidaanko seuraavia toimenpiteitä käyttää memantiinin hoitovasteen ennustamiseen ASD:ssä:

1. Glx ja/tai GABA ja Glx/GABA-suhde anteriorisessa cingulaattikuoressa,
2. Glx-tasot dorsolateraalisessa esiotsakuoressa ja pikkuaivoissa
3. Hermosolujen eheyden markkerit, N-asetyyliaspartaatti (NAA), myo-inositoli, koliini ja kreatiini/fosfokreatiinitasot anteriorisessa singulaatissa, dorsolateraalisessa esiotsakuoressa ja pikkuaivoissa

Erityinen tavoite 2: Tutkia, onko lepotilan toiminnallisella yhteydellä dorsolateraalisen prefrontaalin aivokuoren, anteriorisen cingulaatin ja pikkuaivojen välillä ennustavaa arvoa memantiinin hoitovasteeseen ASD:ssä.

Anteriorinen cingulaattikuori, dorsolateraalinen prefrontaalinen aivokuori ja pikkuaivot on valittu kiinnostaviksi alueiksi (ROI) johtuen tunnetuista epätyypillisistä glutamaatti- ja GABAergisista profiileista näillä ASD:hen liittyvillä alueilla. Valikoituihin ROI-alueisiin rajoittamista koskeva lähestymistapa on otettu käyttöön, jotta voidaan varmistaa potilaan mukavuus kuvantamisprosessin aikana vähentämällä skannerissa vietettyä aikaa. Koska hermosolujen eheyden merkkiaineiden, kuten NAA:n, koliinin, kreatiinin/fosfokreatiinin ja myoinositolin on myös raportoitu muuttuneita tasoja ASD:ssä, kartoitamme myös nämä biokemikaalit tutkiaksemme niiden vaikutusta hoitovasteeseen. Lepotilan toiminnallinen yhteys analysoidaan myös mahdollisen yhteyden suhteen hoidon lopputuloksen ennustamiseen, koska kuten aiemmin mainittiin, tutkijan aikaisempi tutkimus on osoittanut yhteyden lepotilan aivo-aivo-aivojen yhteyksien muutosten, pikkuaivojen kiihotus-inhibitiosuhteen ja ASD:n käyttäytymisen välillä. käyttämällä MR-spektroskopiaa.