実験的高ケトン血症が心筋代謝に及ぼす影響

バックグラウンド：

ケトン体は、脂肪酸の酸化が増加した状態で肝臓によって生成され、空腹時や飢餓時の重要な燃料源として機能します. それらは、トリカルボン酸サイクルに入るアセチル-CoAに代謝され、解糖とは無関係にATPの産生を可能にし、グルコースと比較して産生されたATPのモルあたりの酸素消費量が少なくなります[参考文献]。 それらの主な生理学的機能は、炭水化物の利用可能性が低下したときの肝外組織の代替タンパク質節約エネルギー源としてのようであり、筋肉の消耗を防ぎます. ヒトの主なケトン体は、β-ヒドロキシブチレート (BHB) とアセトアセテートです。 ケトジェネシスの増加は、絶食、飢餓、糖尿病に共通する特徴です。 ケトンは、抗けいれん活性、アルツハイマー病の認知機能の改善、急性脳損傷および虚血性損傷の影響の減少 [参考文献]、神経膠腫の抗腫瘍効果など、多くの神経保護効果があることが示されています。 これは、ケトンが多くの病気の治療に使用できるという提案につながりましたが、現在ケトンの唯一の認識されている治療的使用は、てんかんの治療のためのケトジェニックダイエットの形です.

心臓に対するケトンの影響に関する in vivo 研究は限られています。 脂肪酸が好ましい心筋燃料基質であり、需要が急激に増加する時期には、これがグルコースの使用の増加に移行し、ケトンの使用量はそれより少ないことが知られています。 興味深いことに、豚への急性ケトン注入は、心筋の脂肪酸酸化を阻害するようです。 インビトロ研究は、ケトンが唯一のエネルギー源である場合、ケトンが心筋のグルコース取り込みを減少させ、心筋の収縮性に影響を与えることを示唆しています. これは、生体内でさらに調査されていません。 したがって、ケトンが高ケトン血症の状態で心筋代謝にどの程度寄与できるか、およびこれが収縮性にどのように影響するかは不明です。

したがって、本プロジェクトでは、実験的高ケトン血症下で、PET イメージングと適切な放射性トレーサーを使用して、機能パラメーターとともに、人間の脳と心臓のエネルギー基質の取り込みを測定することにより、上記の問題に対処することを提案します。

仮説:

1. 以前のケト適応のない血中ケトン濃度の急激な増加は、健康な人間の心臓のパルミチン酸とグルコースの取り込みを減少させます。

材料および方法

健康な被験者における心臓灌流および18F-FDGおよび11C-パルミテートの取り込みに対する急性ケトン注入の影響：

研究集団: 10 人の健康なボランティア。 すべての研究対象は、研究の1週間前に標準化された食事に従うように指示されます。 研究当日、彼らは、ベースラインの血液サンプル、筋肉生検、皮下脂肪生検とともに、15O-水、続いて11C-パルミテートおよび18F-FDGトレーサーを使用したベースライン動的心臓PETスキャンを受け、末梢代謝状態を評価します。 次いで、ベータヒドロキシ酪酸ナトリウムの静脈内注入を、30分後に1～2mMのケトン血症を達成するのに十分な濃度および速度で開始する(血液サンプルによって評価)。 次に、最初と同じ 2 回目の動的 PET スキャンを、一定速度での連続ケトン注入下で実行します。 最後に、ケトン注入を停止する前に、スキャン後に 2 番目の血液サンプル、筋肉および皮下脂肪の生検を行います。

展望:

この研究の結果は、人間の心臓の代謝がケトン体の増加にどのように反応するか、および重要な機能改善があるかどうかについての洞察を提供することが期待されています. これは、糖尿病や心不全などのさまざまな疾患の治療に関連する、心機能に関連する外因性ケトン投与と絶食の両方の治療上の利点の可能性をさらに理解するのに役立つはずです. さまざまな放射性核種トレーサーの動態に対するケトンの影響に関する知識も、血中ケトン濃度が上昇した患者における診断用 PET スキャンの適切な臨床使用にとって重要です。 さらに、ケトン PET トレーサーの実装と検証により、さまざまな組織や病状におけるケトン代謝を直接測定する、さらなる非侵襲的研究が可能になります。