Auswirkungen der experimentellen Hyperketonämie auf den myokardialen Metabolismus

Hintergrund:

Ketonkörper werden von der Leber bei erhöhter Fettsäureoxidation produziert und dienen während des Fastens und Hungerns als wichtige Energiequellen. Sie werden zu Acetyl-CoA metabolisiert, das in den Tricarbonsäurezyklus eintritt, was die ATP-Produktion unabhängig von der Glykolyse ermöglicht und zu einem geringeren Sauerstoffverbrauch pro Mol produziertem ATP im Vergleich zu Glucose führt [ref]. Ihre primäre physiologische Funktion scheint darin zu bestehen, als alternative proteinsparende Energiequelle für extrahepatisches Gewebe in Zeiten reduzierter Kohlenhydratverfügbarkeit Muskelschwund zu verhindern. Die wichtigsten Ketonkörper beim Menschen sind Beta-Hydroxybutyrat (BHB) und Acetoacetat. Erhöhte Ketogenese ist ein gemeinsames Merkmal von Fasten, Hunger und Diabetes mellitus. Es wurde gezeigt, dass Ketone eine Reihe von neuroprotektiven Wirkungen haben, darunter eine krampflösende Wirkung, die Verbesserung der kognitiven Funktion bei der Alzheimer-Krankheit und die Verringerung der Auswirkungen akuter Hirnverletzungen und ischämischer Schäden [ref] sowie eine antitumorale Wirkung bei Gliomen. Dies hat zu dem Vorschlag geführt, dass Ketone therapeutisch für eine Reihe von Krankheiten verwendet werden könnten, obwohl derzeit die einzige anerkannte therapeutische Verwendung von Ketonen in Form von ketogenen Diäten zur Behandlung von Epilepsie besteht.

Es gibt begrenzte In-vivo-Studien zur Wirkung von Ketonen auf das Herz. Es ist bekannt, dass Fettsäuren das bevorzugte myokardiale Brennstoffsubstrat sind und dass sich dies in Zeiten eines akut erhöhten Bedarfs zu einer erhöhten Verwendung von Glukose und in geringerem Maße von Ketonen verschiebt. Interessanterweise scheint eine akute Ketoninfusion bei Schweinen die myokardiale Fettsäureoxidation zu hemmen. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ketone die myokardiale Glukoseaufnahme verringern und die myokardiale Kontraktilität beeinflussen, entweder mit erhöhter oder verringerter Kontraktilität, wenn Ketone die einzige Energiequelle sind. Dies wurde in vivo nicht weiter untersucht. Es ist daher unklar, inwieweit Ketone bei Hyperketonämie zum myokardialen Metabolismus beitragen können und wie sich dies auf die Kontraktilität auswirkt.

Das vorliegende Projekt schlägt daher vor, die oben umrissenen Probleme anzugehen, indem die zerebrale und kardiale Aufnahme von Energiesubstraten zusammen mit funktionellen Parametern unter Verwendung von PET-Bildgebung und geeigneten Radiotracern unter experimenteller Hyperketonämie gemessen wird.

Hypothesen:

1. Ein akuter Anstieg der Ketonkonzentration im Blut ohne vorherige Ketoadaptation wird bei gesunden Menschen die Herzpalmitat- und Glukoseaufnahme verringern.

Materialen und Methoden

Wirkung einer akuten Ketoninfusion auf die Herzdurchblutung und die Aufnahme von 18F-FDG und 11C-Palmitat bei gesunden Probanden:

Studienpopulation: 10 gesunde Freiwillige. Alle Studienteilnehmer werden angewiesen, eine Woche vor der Studie eine standardisierte Diät einzuhalten. Am Studientag werden sie einem dynamischen Basislinien-PET-Scan des Herzens mit 15O-Wasser, gefolgt von 11C-Palmitat- und 18F-FDG-Tracern, zusammen mit Basisblutproben, Muskelbiopsien und subkutanen Fettbiopsien unterzogen, um den peripheren Stoffwechselstatus zu beurteilen. Dann wird eine intravenöse Infusion von Natrium-Betahydroxybutyrat mit einer ausreichenden Konzentration und Geschwindigkeit eingeleitet, um nach 30 Minuten eine Ketonämie von 1–2 mM zu erreichen (bestimmt durch eine Blutprobe). Ein zweiter dynamischer PET-Scan, der mit dem ersten identisch ist, wird dann unter kontinuierlicher Ketoninfusion mit konstanter Rate durchgeführt. Schließlich wird nach dem Scan eine zweite Reihe von Blutproben, Muskel- und subkutanen Fettbiopsien entnommen, bevor die Ketoninfusion beendet wird.

Perspektiven:

Die Ergebnisse dieser Forschung sollen Aufschluss darüber geben, wie der menschliche Herzstoffwechsel auf erhöhte Ketonkörper reagiert und ob es signifikante funktionelle Verbesserungen gibt. Es soll zum besseren Verständnis der möglichen therapeutischen Vorteile sowohl der exogenen Ketongabe als auch des Fastens in Bezug auf die Herzfunktion beitragen, mit Implikationen für die Behandlung verschiedener Krankheiten wie Diabetes und Herzinsuffizienz. Die Kenntnis der Auswirkungen von Ketonen auf die Kinetik verschiedener Radionuklid-Tracer ist auch für die angemessene klinische Anwendung von diagnostischen PET-Scans bei Patienten mit erhöhten Ketonspiegeln im Blut von Bedeutung. Darüber hinaus wird die Implementierung und Validierung eines Keton-PET-Tracers weitere zukünftige nicht-invasive Studien ermöglichen, die den Ketonstoffwechsel in verschiedenen Geweben und Krankheitszuständen direkt messen.