Effekter av eksperimentell hyperketonemi på myokardmetabolisme

Bakgrunn:

Ketonlegemer produseres av leveren under forhold med økt fettsyreoksidasjon, og tjener som viktige drivstoffkilder under faste og sult. De metaboliseres til acetyl-CoA som går inn i trikarboksylsyresyklusen, noe som muliggjør ATP-produksjon uavhengig av glykolyse og resulterer i lavere oksygenforbruk per mol produsert ATP sammenlignet med glukose [ref]. Deres primære fysiologiske funksjon ser ut til å være som en alternativ proteinsparende energikilde for ekstrahepatisk vev i tider med redusert karbohydrattilgjengelighet, og forhindrer muskelsvinn. De viktigste ketonlegemene hos mennesker er beta-hydroksybutyrat (BHB) og acetoacetat. Økt ketogenese er et trekk som er felles for faste, sult og diabetes mellitus. Ketoner har vist seg å ha en rekke nevrobeskyttende effekter, inkludert antikonvulsiv aktivitet, forbedre kognitiv funksjon ved Alzheimers sykdom og redusere effekten av akutt hjerneskade og iskemisk skade [ref], samt antitumoral effekt i gliomer. Dette har ført til antydningen om at ketoner kan brukes terapeutisk for en rekke sykdommer, selv om den eneste anerkjente terapeutiske bruken av ketoner for tiden er i form av ketogene dietter for behandling av epilepsi.

Det er begrensede in vivo-studier på effekten av ketoner på hjertet. Det er kjent at fettsyrer er det foretrukne myokarddrivstoffsubstratet og at dette skifter til økt bruk av glukose, og i mindre grad ketoner, i tider med akutt økt etterspørsel. Interessant nok ser akutt ketoninfusjon hos griser ut til å hemme myokardial fettsyreoksidasjon. In vitro studier tyder på at ketoner reduserer myokardialt glukoseopptak og påvirker myokardial kontraktilitet, med enten økt eller redusert kontraktilitet når ketoner er den eneste energikilden. Dette har ikke blitt undersøkt videre in vivo. Det er derfor uklart i hvilken grad ketoner kan bidra til myokardmetabolisme ved tilstander med hyperketonemi, og hvordan dette påvirker kontraktiliteten.

Det nåværende prosjektet foreslår derfor å adressere problemene som er skissert ovenfor, ved å måle menneskelig cerebralt og hjerteopptak av energisubstrater, sammen med funksjonelle parametere, ved bruk av PET-avbildning og passende radiosporere, under eksperimentell hyperketonemi.

Hypoteser:

1. En akutt økning i blodketonkonsentrasjon uten tidligere ketoadaptasjon vil redusere hjertepalmitat og glukoseopptak hos friske mennesker.

Materialer og metoder

Effekt av akutt ketoninfusjon på hjerteperfusjon og opptak av 18F-FDG og 11C-palmitat hos friske personer:

Studiepopulasjon: 10 friske frivillige. Alle forsøkspersoner vil bli instruert til å følge en standardisert diett i 1 uke før studien. På studiedagen vil de gjennomgå en baseline dynamisk hjerte-PET-skanning med 15O-vann etterfulgt av 11C-palmitat og 18F-FDG sporstoffer, sammen med baseline blodprøver, muskelbiopsi og subkutan fettbiopsi for å vurdere perifer metabolsk status. En intravenøs infusjon av natriumbetahydroksybutyrat vil deretter bli initiert med en konsentrasjon og hastighet som er tilstrekkelig til å oppnå 1-2 mM ketonemi etter 30 minutter (vurdert ved blodprøve). En annen dynamisk PET-skanning som er identisk med den første vil deretter utføres under kontinuerlig ketoninfusjon med konstant hastighet. Til slutt vil et andre sett med blodprøver, muskel- og subkutane fettbiopsier tas etter skanningen før ketoninfusjonen stoppes.

Perspektiver:

Resultatene av denne forskningen forventes å gi innsikt i hvordan menneskelig hjertemetabolisme reagerer på økte ketonlegemer, og om det er betydelige funksjonelle forbedringer. Det skal bidra til ytterligere forståelse av mulige terapeutiske fordeler av både eksogen ketonadministrasjon og av faste i forhold til hjertefunksjon, med implikasjoner for behandling av ulike sykdommer som diabetes og hjertesvikt. Kunnskap om ketoners effekter på kinetikken til ulike radionuklidsporere har også betydning for riktig klinisk bruk av diagnostiske PET-skanninger hos pasienter med forhøyede blodketonnivåer. I tillegg vil implementering og validering av en keton PET-sporer tillate ytterligere fremtidige ikke-invasive studier som direkte måler ketonmetabolisme i ulike vev og sykdomstilstander.