Effecten van experimentele hyperketonemie op het myocardmetabolisme

Achtergrond:

Ketonlichamen worden door de lever geproduceerd in omstandigheden van verhoogde vetzuuroxidatie en dienen als belangrijke brandstofbronnen tijdens vasten en uithongering. Ze worden gemetaboliseerd tot acetyl-CoA dat de tricarbonzuurcyclus binnengaat, waardoor ATP-productie onafhankelijk van glycolyse mogelijk wordt en resulteert in een lager zuurstofverbruik per mol geproduceerd ATP in vergelijking met glucose [ref]. Hun primaire fysiologische functie lijkt te zijn als een alternatieve eiwitsparende energiebron voor extrahepatische weefsels in tijden van verminderde beschikbaarheid van koolhydraten, waardoor spierverspilling wordt voorkomen. De belangrijkste ketonlichamen bij mensen zijn beta-hydroxybutyraat (BHB) en acetoacetaat. Verhoogde ketogenese is een gemeenschappelijk kenmerk van vasten, uithongering en diabetes mellitus. Van ketonen is aangetoond dat ze een aantal neuroprotectieve effecten hebben, waaronder anticonvulsieve activiteit, verbetering van de cognitieve functie bij de ziekte van Alzheimer en vermindering van de effecten van acuut hersenletsel en ischemische schade [ref], evenals antitumorale effecten bij gliomen. Dit heeft geleid tot de suggestie dat ketonen therapeutisch zouden kunnen worden gebruikt voor een aantal ziekten, hoewel momenteel het enige erkende therapeutische gebruik van ketonen de vorm van ketogene diëten is voor de behandeling van epilepsie.

Er zijn beperkte in vivo onderzoeken naar het effect van ketonen op het hart. Het is bekend dat vetzuren het myocardiale brandstofsubstraat zijn dat de voorkeur heeft en dat dit verschuift naar een verhoogd gebruik van glucose, en in mindere mate ketonen, in tijden van acuut verhoogde vraag. Interessant is dat acute ketoneninfusie bij varkens de oxidatie van myocardiale vetzuren lijkt te remmen. In-vitro-onderzoeken suggereren dat ketonen de opname van glucose in het myocard verminderen en de contractiliteit van het myocard beïnvloeden, met verhoogde of verlaagde contractiliteit wanneer ketonen de enige energiebron zijn. Dit is in vivo niet verder onderzocht. Het is daarom onduidelijk in hoeverre ketonen kunnen bijdragen aan het myocardmetabolisme bij hyperketonemie en hoe dit de contractiliteit beïnvloedt.

Het huidige project stelt dus voor om de hierboven geschetste problemen aan te pakken door de menselijke cerebrale en cardiale opname van energiesubstraten te meten, samen met functionele parameters, met behulp van PET-beeldvorming en geschikte radiotracers, onder experimentele hyperketonemie.

Hypothesen:

1. Een acute toename van de ketonconcentratie in het bloed zonder voorafgaande ketoadaptatie zal de opname van hartpalmitaat en glucose bij gezonde mensen verminderen.

materialen en methodes

Effect van acute ketoninfusie op hartperfusie en opname van 18F-FDG en 11C-palmitaat bij gezonde proefpersonen:

Studiepopulatie: 10 gezonde vrijwilligers. Alle proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om gedurende 1 week voorafgaand aan het onderzoek een gestandaardiseerd dieet te volgen. Op de studiedag ondergaan ze een basislijn dynamische cardiale PET-scan met 15O-water gevolgd door 11C-palmitaat en 18F-FDG-tracers, samen met basislijnbloedmonsters, spierbiopsie en onderhuidse vetbiopsie om de perifere metabolische status te beoordelen. Een intraveneus infuus van natrium-bètahydroxybutyraat wordt dan gestart met een concentratie en snelheid die voldoende zijn om na 30 minuten 1-2 mM ketonemie te bereiken (beoordeeld door bloedmonster). Een tweede dynamische PET-scan die identiek is aan de eerste zal dan worden uitgevoerd onder continue ketoneninfusie met een constante snelheid. Ten slotte zal na de scan een tweede reeks bloedmonsters en biopsieën van spieren en onderhuids vet worden genomen voordat de ketoneninfusie wordt stopgezet.

Perspectieven:

De resultaten van dit onderzoek zullen naar verwachting inzicht geven in hoe het menselijk hartmetabolisme reageert op verhoogde ketonlichamen en of er significante functionele verbeteringen zijn. Het moet bijdragen aan een beter begrip van de mogelijke therapeutische voordelen van zowel exogene toediening van ketonen als van vasten in relatie tot de hartfunctie, met implicaties voor de behandeling van verschillende ziekten zoals diabetes en hartfalen. Kennis van de effecten van ketonen op de kinetiek van verschillende radionuclide-tracers is ook van belang voor het juiste klinische gebruik van diagnostische PET-scans bij patiënten met verhoogde bloedketonspiegels. Bovendien zal de implementatie en validatie van een keton-PET-tracer verdere toekomstige niet-invasieve studies mogelijk maken die het ketonmetabolisme in verschillende weefsels en ziektetoestanden rechtstreeks meten.