Влияние экспериментальной гиперкетонемии на метаболизм миокарда

Фон:

Кетоновые тела вырабатываются печенью в условиях повышенного окисления жирных кислот и служат важными источниками топлива во время поста и голодания. Они метаболизируются до ацетил-КоА, который вступает в цикл трикарбоновых кислот, обеспечивая производство АТФ независимо от гликолиза и приводя к более низкому потреблению кислорода на моль произведенного АТФ по сравнению с глюкозой [ссылка]. Их основная физиологическая функция, по-видимому, состоит в том, чтобы служить альтернативным белково-сберегающим источником энергии для внепеченочных тканей в периоды снижения доступности углеводов, предотвращая атрофию мышц. Основными кетоновыми телами человека являются бета-гидроксибутират (БГБ) и ацетоацетат. Повышенный кетогенез является общим признаком голодания, голодания и сахарного диабета. Было показано, что кетоны обладают рядом нейропротекторных эффектов, включая противосудорожную активность, улучшение когнитивных функций при болезни Альцгеймера и уменьшение последствий острого повреждения головного мозга и ишемического повреждения [ссылка], а также противоопухолевый эффект при глиомах. Это привело к предположению, что кетоны можно использовать в терапевтических целях для лечения ряда заболеваний, хотя в настоящее время единственным признанным терапевтическим применением кетонов является кетогенная диета для лечения эпилепсии.

Исследования влияния кетонов на сердце ограничены. Известно, что жирные кислоты являются предпочтительным топливным субстратом для миокарда и что это смещается в сторону повышенного использования глюкозы и, в меньшей степени, кетонов в периоды резкого увеличения потребности. Интересно, что острое введение кетона свиньям, по-видимому, ингибирует окисление жирных кислот в миокарде. Исследования in vitro предполагают, что кетоны снижают поглощение миокардом глюкозы и влияют на сократительную способность миокарда, повышая или снижая сократительную способность, когда кетоны являются единственным источником энергии. Это не было дополнительно исследовано в естественных условиях. Поэтому неясно, в какой степени кетоны могут вносить вклад в метаболизм миокарда в условиях гиперкетонемии и как это влияет на сократительную способность.

Таким образом, в настоящем проекте предлагается решить проблемы, изложенные выше, путем измерения потребления энергетических субстратов мозгом и сердцем человека вместе с функциональными параметрами с использованием ПЭТ-изображения и соответствующих радиофармпрепаратов в условиях экспериментальной гиперкетонемии.

Гипотезы:

1. Резкое повышение концентрации кетонов в крови без предшествующей кетоадаптации снизит сердечный пальмитат и потребление глюкозы у здоровых людей.

Материалы и методы

Влияние острой инфузии кетона на перфузию сердца и поглощение 18F-ФДГ и 11С-пальмитата у здоровых людей:

Исследуемая популяция: 10 здоровых добровольцев. Все субъекты исследования будут проинструктированы соблюдать стандартную диету в течение 1 недели до исследования. В день исследования они пройдут базовое динамическое ПЭТ-сканирование сердца с 15O-водой, а затем с индикаторами 11C-пальмитата и 18F-FDG вместе с исходными образцами крови, биопсией мышц и биопсией подкожного жира для оценки периферического метаболического статуса. Затем будет начато внутривенное вливание бетагидроксибутирата натрия в концентрации и скорости, достаточных для достижения 1-2 мМ кетонемии через 30 минут (оценивается по образцу крови). Второе динамическое ПЭТ-сканирование, идентичное первому, будет затем выполнено при непрерывной инфузии кетона с постоянной скоростью. Наконец, после сканирования перед остановкой инфузии кетона будет взят второй набор образцов крови, биопсия мышц и подкожной жировой клетчатки.

Перспективы:

Ожидается, что результаты этого исследования дадут представление о том, как метаболизм человеческого сердца реагирует на увеличение кетоновых тел, и есть ли значительные функциональные улучшения. Это должно способствовать дальнейшему пониманию возможных терапевтических преимуществ как экзогенного введения кетона, так и голодания в отношении сердечной функции с последствиями для лечения различных заболеваний, таких как диабет и сердечная недостаточность. Знание влияния кетонов на кинетику различных радионуклидных индикаторов также важно для надлежащего клинического использования диагностических ПЭТ у пациентов с повышенным уровнем кетонов в крови. Кроме того, внедрение и валидация индикатора кетонов ПЭТ позволит проводить дальнейшие неинвазивные исследования, которые непосредственно измеряют метаболизм кетонов в различных тканях и болезненных состояниях.