Efeitos da Hipercetonemia Experimental no Metabolismo Miocárdico

Fundo:

Os corpos cetônicos são produzidos pelo fígado em condições de aumento da oxidação de ácidos graxos, servindo como importantes fontes de combustível durante o jejum e a fome. Eles são metabolizados em acetil-CoA, que entra no ciclo do ácido tricarboxílico, permitindo a produção de ATP independentemente da glicólise e resultando em menor consumo de oxigênio por mol de ATP produzido em comparação com a glicose [ref]. Sua função fisiológica primária parece ser uma fonte alternativa de energia poupadora de proteínas para tecidos extra-hepáticos em tempos de disponibilidade reduzida de carboidratos, evitando a perda de massa muscular. Os principais corpos cetônicos em humanos são beta-hidroxibutirato (BHB) e acetoacetato. O aumento da cetogênese é uma característica comum ao jejum, fome e diabetes mellitus. Foi demonstrado que as cetonas têm vários efeitos neuroprotetores, incluindo atividade anticonvulsivante, melhorando a função cognitiva na doença de Alzheimer e diminuindo os efeitos de lesão cerebral aguda e dano isquêmico [ref], bem como efeito antitumoral em gliomas. Isso levou à sugestão de que as cetonas poderiam ser usadas terapeuticamente para várias doenças, embora atualmente o único uso terapêutico reconhecido de cetonas seja na forma de dietas cetogênicas para o tratamento da epilepsia.

Existem estudos in vivo limitados sobre o efeito das cetonas no coração. Sabe-se que os ácidos graxos são o substrato de combustível miocárdico preferido e que isso muda para o aumento do uso de glicose e, em menor grau, de cetonas, em momentos de demanda agudamente aumentada. Curiosamente, a infusão aguda de cetona em porcos parece inibir a oxidação de ácidos graxos no miocárdio. Estudos in vitro sugerem que as cetonas diminuem a captação de glicose pelo miocárdio e afetam a contratilidade miocárdica, com contratilidade aumentada ou diminuída quando as cetonas são a única fonte de energia. Isto não foi mais investigado in vivo. Portanto, não está claro até que ponto as cetonas podem contribuir para o metabolismo do miocárdio em condições de hipercetonemia e como isso afeta a contratilidade.

O presente projeto propõe-se, assim, abordar as questões acima descritas, medindo a captação cerebral e cardíaca humana de substratos energéticos, juntamente com parâmetros funcionais, utilizando imagens PET e radiotraçadores apropriados, sob hipercetonemia experimental.

Hipóteses:

1. Um aumento agudo na concentração de cetona no sangue sem cetoadaptação prévia diminuirá o palmitato cardíaco e a captação de glicose em humanos saudáveis.

Materiais e métodos

Efeito da infusão aguda de cetona na perfusão cardíaca e captação de 18F-FDG e 11C-palmitato em indivíduos saudáveis:

População do estudo: 10 voluntários saudáveis. Todos os sujeitos do estudo serão instruídos a seguir uma dieta padronizada por 1 semana antes do estudo. No dia do estudo, eles serão submetidos a uma PET scan cardíaca dinâmica basal com água 15O seguida de palmitato 11C e traçadores 18F-FDG, juntamente com amostras de sangue basal, biópsia muscular e biópsia de gordura subcutânea para avaliar o estado metabólico periférico. Uma infusão intravenosa de beta-hidroxibutirato de sódio será então iniciada em uma concentração e taxa suficientes para atingir 1-2 mM de cetonemia após 30 minutos (avaliado por amostra de sangue). Uma segunda varredura PET dinâmica idêntica à primeira será então realizada sob infusão contínua de cetona a uma taxa constante. Finalmente, um segundo conjunto de amostras de sangue, biópsias musculares e de gordura subcutânea serão coletadas após o exame antes de interromper a infusão de cetona.

Perspectivas:

Espera-se que os resultados desta pesquisa forneçam informações sobre como o metabolismo do coração humano responde ao aumento dos corpos cetônicos e se há melhorias funcionais significativas. Deve contribuir para uma melhor compreensão dos possíveis benefícios terapêuticos da administração exógena de cetonas e do jejum em relação à função cardíaca, com implicações no tratamento de várias doenças, como diabetes e insuficiência cardíaca. O conhecimento dos efeitos das cetonas na cinética de vários marcadores de radionuclídeos também é importante para o uso clínico apropriado de exames PET diagnósticos em pacientes com níveis elevados de cetona no sangue. Além disso, a implementação e validação de um marcador PET de cetona permitirá futuros estudos não invasivos que medem diretamente o metabolismo da cetona em vários tecidos e estados de doença.