Effekter av experimentell hyperketonemi på myokardmetabolism

Bakgrund:

Ketonkroppar produceras av levern under tillstånd med ökad fettsyraoxidation, och fungerar som viktiga bränslekällor under fasta och svält. De metaboliseras till acetyl-CoA som går in i trikarboxylsyracykeln, vilket möjliggör ATP-produktion oberoende av glykolys och resulterar i lägre syreförbrukning per mol producerad ATP jämfört med glukos [ref]. Deras primära fysiologiska funktion verkar vara som en alternativ proteinsparande energikälla för extrahepatiska vävnader i tider av minskad kolhydrattillgänglighet, vilket förhindrar muskelförtvining. De huvudsakliga ketonkropparna hos människor är beta-hydroxibutyrat (BHB) och acetoacetat. Ökad ketogenes är en egenskap som är gemensam för fasta, svält och diabetes mellitus. Ketoner har visat sig ha ett antal neuroprotektiva effekter inklusive antikonvulsiv aktivitet, förbättra kognitiv funktion vid Alzheimers sjukdom och minska effekterna av akut hjärnskada och ischemisk skada [ref], såväl som antitumoral effekt vid gliom. Detta har lett till förslaget att ketoner skulle kunna användas terapeutiskt för ett antal sjukdomar, även om den enda erkända terapeutiska användningen av ketoner för närvarande är i form av ketogen dieter för behandling av epilepsi.

Det finns begränsade in vivo-studier om effekten av ketoner på hjärtat. Det är känt att fettsyror är det föredragna myokardiska bränslesubstratet och att detta övergår till ökad användning av glukos, och i mindre utsträckning ketoner, i tider av akut ökad efterfrågan. Intressant nog verkar akut ketoninfusion hos grisar hämma myokardial fettsyraoxidation. In vitro-studier tyder på att ketoner minskar myokardialt glukosupptag och påverkar myokardiell kontraktilitet, med antingen ökad eller minskad kontraktilitet när ketoner är den enda energikällan. Detta har inte undersökts ytterligare in vivo. Det är därför oklart i vilken utsträckning ketoner kan bidra till myokardmetabolism vid tillstånd av hyperketonemi, och hur detta påverkar kontraktiliteten.

Det aktuella projektet föreslår därför att ta itu med de problem som beskrivs ovan, genom att mäta människans cerebrala och hjärtupptag av energisubstrat, tillsammans med funktionella parametrar, med hjälp av PET-avbildning och lämpliga radiospårämnen, under experimentell hyperketonemi.

Hypoteser:

1. En akut ökning av ketonkoncentrationen i blodet utan föregående ketoanpassning kommer att minska hjärtpalmitat- och glukosupptaget hos friska människor.

Material och metoder

Effekt av akut ketoninfusion på hjärtperfusion och 18F-FDG och 11C-palmitatupptag hos friska försökspersoner:

Studiepopulation: 10 friska frivilliga. Alla försökspersoner kommer att instrueras att följa en standardiserad diet i 1 vecka före studien. På studiedagen kommer de att genomgå en baslinje dynamisk hjärt-PET-skanning med 15O-vatten följt av 11C-palmitat och 18F-FDG spårämnen, tillsammans med baslinjeblodprover, muskelbiopsi och subkutan fettbiopsi för att bedöma perifer metabolisk status. En intravenös infusion av natriumbetahydroxibutyrat kommer sedan att initieras med en koncentration och hastighet som är tillräcklig för att uppnå 1-2 mM ketonemi efter 30 minuter (bedömt med blodprov). En andra dynamisk PET-skanning identisk med den första kommer sedan att utföras under kontinuerlig ketoninfusion med konstant hastighet. Slutligen kommer en andra uppsättning blodprover, muskel- och subkutana fettbiopsier att tas efter skanningen innan ketoninfusionen stoppas.

Perspektiv:

Resultaten av denna forskning förväntas ge insikter i hur människans hjärtmetabolism svarar på ökade ketonkroppar, och om det finns betydande funktionsförbättringar. Det bör bidra till att ytterligare förstå de möjliga terapeutiska fördelarna med både exogen ketonadministrering och av fasta i relation till hjärtfunktionen, med implikationer för behandlingen av olika sjukdomar som diabetes och hjärtsvikt. Kunskapen om ketoners effekter på kinetiken hos olika radionuklidspårämnen har också betydelse för lämplig klinisk användning av diagnostiska PET-skanningar hos patienter med förhöjda blodketonnivåer. Dessutom kommer implementeringen och valideringen av ett keton-PET-spårämne att möjliggöra ytterligare framtida icke-invasiva studier som direkt mäter ketonmetabolism i olika vävnader och sjukdomstillstånd.