Účinky experimentální hyperketonémie na metabolismus myokardu

Pozadí:

Ketolátky jsou produkovány játry v podmínkách zvýšené oxidace mastných kyselin a slouží jako důležité zdroje paliva během půstu a hladovění. Jsou metabolizovány na acetyl-CoA, který vstupuje do cyklu trikarboxylových kyselin, což umožňuje produkci ATP nezávisle na glykolýze a vede k nižší spotřebě kyslíku na mol produkovaného ATP ve srovnání s glukózou [ref]. Jejich primární fyziologická funkce se zdá být alternativním zdrojem energie šetřícím proteiny pro extrahepatální tkáně v době snížené dostupnosti sacharidů, což zabraňuje úbytku svalů. Hlavní ketolátky u lidí jsou beta-hydroxybutyrát (BHB) a acetoacetát. Zvýšená ketogeneze je rys společný pro hladovění, hladovění a diabetes mellitus. Ukázalo se, že ketony mají řadu neuroprotektivních účinků včetně antikonvulzivní aktivity, zlepšují kognitivní funkce u Alzheimerovy choroby a snižují účinky akutního poranění mozku a ischemického poškození [ref], stejně jako protinádorový účinek u gliomů. To vedlo k návrhu, že ketony by mohly být použity terapeuticky pro řadu onemocnění, ačkoli v současnosti je jediné uznávané terapeutické použití ketonů ve formě ketogenních diet pro léčbu epilepsie.

Existují omezené studie in vivo o účinku ketonů na srdce. Je známo, že mastné kyseliny jsou preferovaným palivovým substrátem pro myokard a že se to posouvá ke zvýšenému používání glukózy a v menší míře ketonů v dobách akutní zvýšené poptávky. Je zajímavé, že akutní infuze ketonů u prasat zřejmě inhibuje oxidaci mastných kyselin myokardu. Studie in vitro naznačují, že ketony snižují vychytávání glukózy myokardem a ovlivňují kontraktilitu myokardu, se zvýšenou nebo sníženou kontraktilitou, když jsou ketony jediným zdrojem energie. Toto nebylo dále zkoumáno in vivo. Není proto jasné, do jaké míry mohou ketony přispívat k metabolismu myokardu v podmínkách hyperketonémie a jak to ovlivňuje kontraktilitu.

Tento projekt tedy navrhuje řešit výše nastíněné problémy měřením příjmu energetických substrátů lidským mozkem a srdcem, spolu s funkčními parametry, pomocí PET zobrazení a vhodných radioindikátorů při experimentální hyperketonémii.

hypotézy:

1. Akutní zvýšení koncentrace ketonů v krvi bez předchozí ketoadaptace sníží srdeční vychytávání palmitátu a glukózy u zdravých lidí.

Materiály a metody

Vliv akutní infuze ketonů na srdeční perfuzi a vychytávání 18F-FDG a 11C-palmitátu u zdravých subjektů:

Studijní populace: 10 zdravých dobrovolníků. Všechny subjekty studie budou instruovány, aby dodržovaly standardizovanou dietu po dobu 1 týdne před studií. V den studie podstoupí základní dynamický srdeční PET sken s 15O-vodou následovaný 11C-palmitátem a 18F-FDG indikátory, spolu se základními krevními vzorky, svalovou biopsií a biopsií podkožního tuku k posouzení periferního metabolického stavu. Potom bude zahájena intravenózní infuze betahydroxybutyrátu sodného v koncentraci a rychlosti dostatečné k dosažení 1-2 mM ketonémie po 30 minutách (hodnoceno podle vzorku krve). Druhý dynamický PET sken identický s prvním pak bude proveden za kontinuální ketonové infuze konstantní rychlostí. Nakonec bude po skenování před zastavením infuze ketonů odebrána druhá sada krevních vzorků, biopsie svalů a podkožního tuku.

Perspektivy:

Očekává se, že výsledky tohoto výzkumu poskytnou pohled na to, jak lidský srdeční metabolismus reaguje na zvýšení ketolátek a zda došlo k významným funkčním zlepšením. Měl by přispět k dalšímu pochopení možných terapeutických přínosů jak exogenního podávání ketonů, tak hladovění ve vztahu k srdeční funkci, s důsledky pro léčbu různých onemocnění, jako je diabetes a srdeční selhání. Znalost účinků ketonů na kinetiku různých radionuklidových indikátorů má také význam pro vhodné klinické použití diagnostických PET skenů u pacientů se zvýšenými hladinami ketonů v krvi. Implementace a validace ketonového PET indikátoru navíc umožní další budoucí neinvazivní studie, které přímo měří metabolismus ketonů v různých tkáních a chorobných stavech.