Kokeellisen hyperketonemian vaikutukset sydänlihaksen aineenvaihduntaan

Tausta:

Maksa tuottaa ketoaineita lisääntyneen rasvahappohapetuksen olosuhteissa, ja ne toimivat tärkeänä polttoaineen lähteenä paaston ja nälän aikana. Ne metaboloituvat asetyyli-CoA:ksi, joka siirtyy trikarboksyylihappokiertoon, mikä mahdollistaa ATP:n tuotannon glykolyysistä riippumatta ja johtaa pienempään hapenkulutukseen tuotettua ATP-moolia kohti verrattuna glukoosiin [viite]. Niiden ensisijainen fysiologinen tehtävä näyttää olevan vaihtoehtoinen proteiineja säästävä energialähde maksan ulkopuolisille kudoksille aikoina, jolloin hiilihydraattien saatavuus on heikentynyt, mikä estää lihasten tuhlausta. Ihmisen tärkeimmät ketoniaineet ovat beetahydroksibutyraatti (BHB) ja asetoasetaatti. Lisääntynyt ketogeneesi on paaston, nälkään ja diabeteksen yhteinen piirre. Ketoneilla on osoitettu olevan useita hermostoa suojaavia vaikutuksia, mukaan lukien kouristuksia estävä vaikutus, kognitiivisten toimintojen parantaminen Alzheimerin taudissa ja akuutin aivovaurion ja iskeemisen vaurion vaikutusten vähentäminen [viite] sekä kasvainten vastainen vaikutus glioomissa. Tämä on johtanut ehdotukseen, että ketoneja voitaisiin käyttää terapeuttisesti useisiin sairauksiin, vaikka tällä hetkellä ainoa tunnustettu ketonien terapeuttinen käyttö on ketogeenisten ruokavalioiden muodossa epilepsian hoitoon.

In vivo -tutkimuksia ketonien vaikutuksesta sydämeen on rajallisesti. Tiedetään, että rasvahapot ovat suositeltu sydänlihaksen polttoainesubstraatti ja että tämä siirtyy lisääntyneeseen glukoosin ja vähemmässä määrin ketonien käyttöön äkillisesti lisääntyneen kysynnän aikoina. Mielenkiintoista on, että akuutti ketoni-infuusio sioilla näyttää estävän sydänlihaksen rasvahappojen hapettumista. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että ketonit vähentävät sydänlihaksen glukoosinottoa ja vaikuttavat sydänlihaksen supistumiskykyyn, jolloin supistuvuus lisääntyy tai vähenee, kun ketonit ovat ainoa energialähde. Tätä ei ole tutkittu enempää in vivo. Siksi on epäselvää, missä määrin ketonit voivat vaikuttaa sydänlihaksen aineenvaihduntaan hyperketonemian olosuhteissa ja miten tämä vaikuttaa supistumiskykyyn.

Tässä projektissa ehdotetaan siis edellä esitettyjen ongelmien ratkaisemista mittaamalla ihmisen aivojen ja sydämen energiasubstraattien ottoa sekä toiminnallisia parametreja käyttäen PET-kuvausta ja sopivia radiomerkkiaineita kokeellisessa hyperketonemiassa.

Hypoteesit:

1. Akuutti veren ketonipitoisuuden nousu ilman aikaisempaa ketoadaptaatiota vähentää sydämen palmitaatin ja glukoosin ottoa terveillä ihmisillä.

Materiaalit ja menetelmät

Akuutin ketoni-infuusion vaikutus sydämen perfuusioon ja 18F-FDG:n ja 11C-palmitaatin sisäänottoon terveillä koehenkilöillä:

Tutkimuspopulaatio: 10 tervettä vapaaehtoista. Kaikkia tutkittavia opastetaan noudattamaan standardoitua ruokavaliota 1 viikon ajan ennen tutkimusta. Tutkimuspäivänä heille tehdään perustason dynaaminen sydämen PET-skannaus 15O-vedellä ja sen jälkeen 11C-palmitaatti- ja 18F-FDG-merkkiaineilla sekä lähtötilanteen verinäytteet, lihasbiopsia ja ihonalainen rasvabiopsia perifeerisen metabolisen tilan arvioimiseksi. Sitten aloitetaan natriumbetahydroksibutyraatin suonensisäinen infuusio konsentraatiolla ja nopeudella, joka on riittävä saavuttamaan 1-2 mM ketonemia 30 minuutin kuluttua (arvioitu verinäytteestä). Toinen dynaaminen PET-skannaus, joka on identtinen ensimmäisen kanssa, suoritetaan sitten jatkuvalla ketoni-infuusiolla vakionopeudella. Lopuksi otetaan toinen sarja verinäytteitä, lihas- ja ihonalaisen rasvakudoksen biopsiat skannauksen jälkeen ennen ketoni-infuusion lopettamista.

Näkökulmat:

Tämän tutkimuksen tulosten odotetaan antavan käsityksen siitä, kuinka ihmisen sydämen aineenvaihdunta reagoi lisääntyneisiin ketoaineisiin ja onko olemassa merkittäviä toiminnallisia parannuksia. Sen pitäisi auttaa ymmärtämään paremmin sekä eksogeenisen ketonien antamisen että paaston mahdollisia terapeuttisia etuja suhteessa sydämen toimintaan, millä on vaikutuksia erilaisten sairauksien, kuten diabeteksen ja sydämen vajaatoiminnan, hoitoon. Tieto ketonien vaikutuksista eri radionuklidimerkkiaineiden kinetiikkaan on tärkeää myös diagnostisten PET-kuvausten asianmukaisen kliinisen käytön kannalta potilailla, joilla on kohonnut veren ketonipitoisuus. Lisäksi ketoni-PET-merkkiaineen käyttöönotto ja validointi mahdollistaa jatkossa tulevien ei-invasiivisten tutkimusten tekemisen, jotka mittaavat suoraan ketoniaineenvaihduntaa eri kudoksissa ja sairaustiloissa.