Effekter af eksperimentel hyperketonemi på myokardiemetabolisme

Baggrund:

Ketonlegemer produceres af leveren under forhold med øget fedtsyreoxidation, der tjener som vigtige brændstofkilder under faste og sult. De metaboliseres til acetyl-CoA, som går ind i tricarboxylsyrecyklussen, hvilket muliggør ATP-produktion uafhængigt af glykolyse og resulterer i et lavere iltforbrug pr. mol produceret ATP sammenlignet med glucose [ref]. Deres primære fysiologiske funktion ser ud til at være som en alternativ proteinbesparende energikilde til ekstrahepatisk væv i tider med reduceret kulhydrattilgængelighed, hvilket forhindrer muskelsvind. De vigtigste ketonstoffer hos mennesker er beta-hydroxybutyrat (BHB) og acetoacetat. Øget ketogenese er et træk, der er fælles for faste, sult og diabetes mellitus. Ketoner har vist sig at have en række neurobeskyttende virkninger, herunder antikonvulsiv aktivitet, forbedre kognitiv funktion ved Alzheimers sygdom og mindske virkningerne af akut hjerneskade og iskæmisk skade [ref], samt antitumoral effekt i gliomer. Dette har ført til forslaget om, at ketoner kunne anvendes terapeutisk til en række sygdomme, selvom den eneste anerkendte terapeutiske anvendelse af ketoner i øjeblikket er i form af ketogene diæter til behandling af epilepsi.

Der er begrænsede in vivo undersøgelser af effekten af ​​ketoner på hjertet. Det er kendt, at fedtsyrer er det foretrukne myokardiebrændstofsubstrat, og at dette skifter til øget brug af glucose, og i mindre grad ketoner, i tider med akut øget efterspørgsel. Interessant nok synes akut ketoninfusion hos grise at hæmme myokardiefedtsyreoxidation. In vitro undersøgelser tyder på, at ketoner nedsætter myokardial glukoseoptagelse og påvirker myokardiets kontraktilitet, med enten øget eller nedsat kontraktilitet, når ketoner er den eneste energikilde. Dette er ikke blevet yderligere undersøgt in vivo. Det er derfor uklart, i hvilket omfang ketoner kan bidrage til myokardiemetabolisme ved hyperketonemitilstande, og hvordan dette påvirker kontraktiliteten.

Nærværende projekt foreslår således at adressere de problemstillinger, der er skitseret ovenfor, ved at måle menneskets cerebrale og hjerteoptagelse af energisubstrater, sammen med funktionelle parametre, ved hjælp af PET-billeddannelse og passende radiotracere under eksperimentel hyperketonemi.

Hypoteser:

1. En akut stigning i ketonkoncentrationen i blodet uden forudgående ketoadaptation vil reducere hjertepalmitat og glukoseoptagelse hos raske mennesker.

Materialer og metoder

Effekt af akut ketoninfusion på hjerteperfusion og 18F-FDG og 11C-palmitatoptagelse hos raske forsøgspersoner:

Undersøgelsespopulation: 10 raske frivillige. Alle forsøgspersoner vil blive instrueret i at følge en standardiseret diæt i 1 uge før undersøgelsen. På studiedagen vil de gennemgå en baseline dynamisk hjerte-PET-scanning med 15O-vand efterfulgt af 11C-palmitat og 18F-FDG sporstoffer, sammen med baseline blodprøver, muskelbiopsi og subkutan fedtbiopsi for at vurdere perifer metabolisk status. En intravenøs infusion af natrium betahydroxybutyrat vil derefter blive initieret med en koncentration og hastighed, der er tilstrækkelig til at opnå 1-2 mM ketonemi efter 30 minutter (vurderet ved blodprøve). En anden dynamisk PET-scanning identisk med den første vil derefter blive udført under kontinuerlig ketoninfusion med en konstant hastighed. Til sidst vil der blive taget et andet sæt blodprøver, muskel- og subkutane fedtbiopsier efter scanningen, før ketoninfusionen stoppes.

Perspektiver:

Resultaterne af denne forskning forventes at give indsigt i, hvordan menneskets hjertemetabolisme reagerer på øgede ketonstoffer, og om der er væsentlige funktionelle forbedringer. Det skal bidrage til yderligere at forstå de mulige terapeutiske fordele ved både eksogen ketonadministration og ved faste i forhold til hjertefunktion, med implikationer for behandlingen af ​​forskellige sygdomme som diabetes og hjertesvigt. Viden om ketoners virkninger på kinetikken af ​​forskellige radionuklidsporere har også betydning for den korrekte kliniske anvendelse af diagnostiske PET-scanninger hos patienter med forhøjede ketonniveauer i blodet. Derudover vil implementeringen og valideringen af ​​en keton PET-sporstof muliggøre yderligere fremtidige ikke-invasive undersøgelser, der direkte måler ketonmetabolisme i forskellige væv og sygdomstilstande.