A kísérleti hiperketonémia hatása a szívizom metabolizmusára

Háttér:

A ketontesteket a máj termeli a fokozott zsírsav-oxidáció körülményei között, amelyek fontos tüzelőanyagként szolgálnak böjt és éhezés idején. Acetil-CoA-vá metabolizálódnak, amely belép a trikarbonsav-ciklusba, lehetővé téve az ATP-termelést a glikolízistől függetlenül, és a glükózhoz képest alacsonyabb oxigénfogyasztást eredményez a termelt ATP móljára vonatkoztatva [ref]. Elsődleges fiziológiai funkciójuk a májon kívüli szövetek alternatív fehérje-megtakarító energiaforrása a csökkent szénhidrát-elérhetőség idején, megelőzve az izomsorvadást. Az emberben a fő ketontestek a béta-hidroxi-butirát (BHB) és az acetoacetát. A megnövekedett ketogenezis az éhezés, az éhezés és a diabetes mellitus jellemzője. A ketonokról kimutatták, hogy számos neuroprotektív hatást fejtenek ki, beleértve a görcsoldó hatást, javítják a kognitív funkciókat Alzheimer-kórban, csökkentik az akut agysérülések és ischaemiás károsodások hatását [ref], valamint daganatellenes hatást gliomákban. Ez arra a felvetésre vezetett, hogy a ketonok számos betegség kezelésére használhatók, bár jelenleg a ketonok egyetlen elismert terápiás alkalmazása az epilepszia kezelésére szolgáló ketogén diéta.

A ketonok szívre gyakorolt ​​hatásáról korlátozott in vivo tanulmányok állnak rendelkezésre. Ismeretes, hogy a zsírsavak az előnyben részesített szívizom-tüzelőanyag-szubsztrát, és ez a glükóz és kisebb mértékben a ketonok fokozott felhasználása felé tolódik el akutan megnövekedett kereslet idején. Érdekes módon úgy tűnik, hogy sertéseknél az akut keton infúzió gátolja a szívizom zsírsav-oxidációját. Az in vitro vizsgálatok azt sugallják, hogy a ketonok csökkentik a szívizom glükózfelvételét és befolyásolják a szívizom kontraktilitását, fokozva vagy csökkentve a kontraktilitást, ha a ketonok az egyetlen energiaforrás. Ezt in vivo nem vizsgálták tovább. Ezért nem világos, hogy a ketonok milyen mértékben járulhatnak hozzá a szívizom metabolizmusához hyperketonémia esetén, és ez hogyan befolyásolja a kontraktilitást.

A jelen projekt tehát a fent vázolt problémák megoldását javasolja a humán agyi és szív energiaszubsztrát-felvételének mérésével, a funkcionális paraméterekkel együtt, PET képalkotás és megfelelő radiotracerek segítségével kísérleti hyperketonémia esetén.

Hipotézisek:

1. A vér ketonkoncentrációjának akut növekedése előzetes ketoadaptáció nélkül csökkenti a szív palmitát- és glükózfelvételét egészséges emberekben.

Anyagok és metódusok

Az akut keton infúzió hatása a szív perfúziójára és a 18F-FDG és 11C-palmitát felvételére egészséges alanyokban:

Vizsgálati populáció: 10 egészséges önkéntes. Valamennyi vizsgálati alany a vizsgálat előtt 1 hétig szabványos étrendet kell követnie. A vizsgálat napján 15O-vízzel, majd 11C-palmitát- és 18F-FDG nyomjelzőkkel, valamint kiindulási vérmintával, izombiopsziával és szubkután zsírbiopsziával együtt 15O-vízzel végzett dinamikus szív-PET-vizsgálaton esnek át a perifériás metabolikus állapot felmérésére. Ezután nátrium-bétahidroxi-butirát intravénás infúzióját kell elindítani olyan koncentrációban és sebességgel, amely elegendő 1-2 mM ketonémia eléréséhez 30 perc elteltével (vérmintával értékelve). Ezután egy második dinamikus PET-vizsgálatot hajtanak végre, amely megegyezik az elsővel, folyamatos ketoninfúzió mellett, állandó sebességgel. Végül a vizsgálat után a ketoninfúzió leállítása előtt egy második vérmintát, izom- és bőr alatti zsírbiopsziát vesznek.

Perspektívák:

A kutatás eredményei várhatóan betekintést nyújtanak abba, hogy az emberi szív anyagcseréje hogyan reagál a megnövekedett ketontestekre, és hogy vannak-e jelentős funkcionális javulások. Hozzá kell járulnia mind az exogén keton beadás, mind az éhezés lehetséges terápiás előnyeinek további megértéséhez a szívműködéssel kapcsolatban, és kihat a különböző betegségek, például a cukorbetegség és a szívelégtelenség kezelésére. A ketonok különböző radionuklid nyomjelzők kinetikájára gyakorolt ​​hatásának ismerete szintén fontos a diagnosztikus PET-vizsgálatok megfelelő klinikai alkalmazása szempontjából emelkedett vér ketonszintű betegeknél. Ezenkívül a keton PET nyomjelző bevezetése és validálása további, nem invazív vizsgálatokat tesz lehetővé a jövőben, amelyek közvetlenül mérik a keton anyagcserét különböző szövetekben és betegségekben.