Effetti dell'iperchetonemia sperimentale sul metabolismo miocardico

Sfondo:

I corpi chetonici sono prodotti dal fegato in condizioni di maggiore ossidazione degli acidi grassi, fungendo da importanti fonti di carburante durante il digiuno e la fame. Sono metabolizzati in acetil-CoA che entra nel ciclo dell'acido tricarbossilico, consentendo la produzione di ATP indipendentemente dalla glicolisi e con conseguente minor consumo di ossigeno per mole di ATP prodotto rispetto al glucosio [ref]. La loro funzione fisiologica primaria sembra essere quella di una fonte di energia alternativa a risparmio proteico per i tessuti extraepatici in periodi di ridotta disponibilità di carboidrati, prevenendo l'atrofia muscolare. I principali corpi chetonici nell'uomo sono il beta-idrossibutirrato (BHB) e l'acetoacetato. L'aumento della chetogenesi è una caratteristica comune al digiuno, alla fame e al diabete mellito. È stato dimostrato che i chetoni hanno una serie di effetti neuroprotettivi tra cui l'attività anticonvulsivante, il miglioramento della funzione cognitiva nella malattia di Alzheimer e la riduzione degli effetti della lesione cerebrale acuta e del danno ischemico [ref], nonché l'effetto antitumorale nei gliomi. Ciò ha portato a suggerire che i chetoni potrebbero essere usati terapeuticamente per una serie di malattie sebbene attualmente l'unico uso terapeutico riconosciuto dei chetoni sia sotto forma di diete chetogeniche per il trattamento dell'epilessia.

Esistono limitati studi in vivo sull'effetto dei chetoni sul cuore. È noto che gli acidi grassi sono il substrato di carburante del miocardio preferito e che questo si sposta verso un maggiore utilizzo di glucosio e, in misura minore, di chetoni, in periodi di forte aumento della domanda. È interessante notare che l'infusione acuta di chetoni nei suini sembra inibire l'ossidazione degli acidi grassi del miocardio. Studi in vitro suggeriscono che i chetoni diminuiscono l'assorbimento miocardico di glucosio e influenzano la contrattilità miocardica, con contrattilità aumentata o ridotta quando i chetoni sono l'unica fonte di energia. Questo non è stato ulteriormente studiato in vivo. Non è quindi chiaro fino a che punto i chetoni possano contribuire al metabolismo miocardico in condizioni di iperchetonemia e come ciò influisca sulla contrattilità.

Il presente progetto si propone quindi di affrontare i problemi delineati sopra, misurando l'assorbimento cerebrale e cardiaco umano di substrati energetici, insieme ai parametri funzionali, utilizzando l'imaging PET e radiotraccianti appropriati, in condizioni di iperchetonemia sperimentale.

Ipotesi:

1. Un aumento acuto della concentrazione di chetoni nel sangue senza precedente chetoadattamento ridurrà il palmitato cardiaco e l'assorbimento di glucosio negli esseri umani sani.

Materiali e metodi

Effetto dell'infusione acuta di chetoni sulla perfusione cardiaca e sull'assorbimento di 18F-FDG e 11C-palmitato in soggetti sani:

Popolazione in studio: 10 volontari sani. Tutti i soggetti dello studio saranno istruiti a seguire una dieta standardizzata per 1 settimana prima dello studio. Il giorno dello studio, saranno sottoposti a una scansione PET cardiaca dinamica al basale con acqua 15O seguita da traccianti 11C-palmitato e 18F-FDG, insieme a campioni di sangue al basale, biopsia muscolare e biopsia del grasso sottocutaneo per valutare lo stato metabolico periferico. Verrà quindi iniziata un'infusione endovenosa di betaidrossibutirrato di sodio a una concentrazione e velocità sufficienti per ottenere una chetonemia di 1-2 mM dopo 30 minuti (valutata mediante prelievo di sangue). Verrà quindi eseguita una seconda scansione PET dinamica identica alla prima sotto infusione continua di chetoni a velocità costante. Infine, dopo la scansione verrà prelevato un secondo set di campioni di sangue, biopsie muscolari e di grasso sottocutaneo prima di interrompere l'infusione di chetoni.

Prospettive:

I risultati di questa ricerca dovrebbero fornire informazioni su come il metabolismo del cuore umano risponde all'aumento dei corpi chetonici e se ci sono miglioramenti funzionali significativi. Dovrebbe contribuire a comprendere ulteriormente i possibili benefici terapeutici sia della somministrazione di chetoni esogeni che del digiuno in relazione alla funzione cardiaca, con implicazioni per il trattamento di varie malattie come il diabete e l'insufficienza cardiaca. Anche la conoscenza degli effetti dei chetoni sulla cinetica di vari traccianti di radionuclidi è importante per l'uso clinico appropriato delle scansioni PET diagnostiche in pazienti con livelli elevati di chetoni nel sangue. Inoltre, l'implementazione e la convalida di un tracciante PET per chetoni consentirà ulteriori futuri studi non invasivi che misurano direttamente il metabolismo dei chetoni in vari tessuti e stati patologici.