Wpływ eksperymentalnej hiperketonemii na metabolizm mięśnia sercowego

Tło:

Ciała ketonowe produkowane są przez wątrobę w warunkach zwiększonego utleniania kwasów tłuszczowych, stanowiąc ważne źródło paliwa podczas postu i głodówki. Są metabolizowane do acetylo-CoA, który wchodzi w cykl kwasu trikarboksylowego, umożliwiając produkcję ATP niezależnie od glikolizy i powodując mniejsze zużycie tlenu na mol wytworzonego ATP w porównaniu z glukozą [ref.]. Wydaje się, że ich podstawową funkcją fizjologiczną jest alternatywne, oszczędzające białko źródło energii dla tkanek pozawątrobowych w okresach zmniejszonej dostępności węglowodanów, zapobiegając zanikowi mięśni. Głównymi ciałami ketonowymi u ludzi są beta-hydroksymaślan (BHB) i acetooctan. Zwiększona ketogeneza jest cechą wspólną dla postu, głodu i cukrzycy. Wykazano, że ketony mają szereg działań neuroprotekcyjnych, w tym działanie przeciwdrgawkowe, poprawiające funkcje poznawcze w chorobie Alzheimera i zmniejszające skutki ostrego uszkodzenia mózgu i uszkodzenia niedokrwiennego [ref.], a także działanie przeciwnowotworowe w glejakach. Doprowadziło to do sugestii, że ketony mogą być stosowane terapeutycznie w wielu chorobach, chociaż obecnie jedynym uznanym terapeutycznym zastosowaniem ketonów jest dieta ketogeniczna w leczeniu padaczki.

Istnieją ograniczone badania in vivo dotyczące wpływu ketonów na serce. Wiadomo, że kwasy tłuszczowe są preferowanym substratem paliwowym dla mięśnia sercowego, co przekłada się na zwiększone zużycie glukozy i, w mniejszym stopniu, ketonów, w okresach gwałtownie zwiększonego zapotrzebowania. Co ciekawe, ostry wlew ketonów u świń wydaje się hamować utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniu sercowym. Badania in vitro sugerują, że ketony zmniejszają wychwyt glukozy przez mięsień sercowy i wpływają na kurczliwość mięśnia sercowego, zwiększając lub zmniejszając kurczliwość, gdy ketony są jedynym źródłem energii. Nie było to dalej badane in vivo. Nie jest zatem jasne, w jakim stopniu ketony mogą przyczyniać się do metabolizmu mięśnia sercowego w stanach hiperketonemii i jak wpływa to na kurczliwość.

W niniejszym projekcie proponuje się zatem rozwiązanie problemów przedstawionych powyżej, poprzez pomiar wychwytu substratów energetycznych przez mózg i serce człowieka, wraz z parametrami funkcjonalnymi, przy użyciu obrazowania PET i odpowiednich radioznaczników, w warunkach eksperymentalnej hiperketonemii.

hipotezy:

1. Ostry wzrost stężenia ketonów we krwi bez wcześniejszej adaptacji ketonowej zmniejszy wychwyt palmitynianu serca i glukozy u zdrowych ludzi.

Materiały i metody

Wpływ ostrego wlewu ketonów na perfuzję serca i wychwyt 18F-FDG i palmitynianu 11C u osób zdrowych:

Badana populacja: 10 zdrowych ochotników. Wszyscy badani zostaną poinstruowani, aby przestrzegali standardowej diety przez 1 tydzień przed badaniem. W dniu badania zostaną poddani podstawowemu dynamicznemu skanowi PET serca z użyciem 15O wody, a następnie znaczników palmitynianu 11C i 18F-FDG, wraz z wyjściowymi próbkami krwi, biopsją mięśni i biopsją podskórnej tkanki tłuszczowej w celu oceny stanu metabolizmu obwodowego. Następnie rozpocznie się dożylny wlew beta-hydroksymaślanu sodu w stężeniu iz szybkością wystarczającą do uzyskania 1-2 mM ketonemii po 30 minutach (ocenionej na podstawie próbki krwi). Następnie zostanie przeprowadzony drugi dynamiczny skan PET, identyczny jak pierwszy, z ciągłym wlewem ketonu ze stałą szybkością. Na koniec po skanowaniu przed zatrzymaniem wlewu ketonów zostanie pobrany drugi zestaw próbek krwi, biopsje mięśni i tłuszczu podskórnego.

Perspektywy:

Oczekuje się, że wyniki tych badań dostarczą wglądu w to, jak metabolizm ludzkiego serca reaguje na zwiększoną liczbę ciał ketonowych i czy nastąpiła znacząca poprawa funkcjonalna. Powinno to przyczynić się do lepszego zrozumienia możliwych korzyści terapeutycznych zarówno podawania egzogennych ketonów, jak i postu w odniesieniu do czynności serca, z implikacjami dla leczenia różnych chorób, takich jak cukrzyca i niewydolność serca. Znajomość wpływu ketonów na kinetykę różnych znaczników radionuklidów ma również znaczenie dla właściwego zastosowania klinicznego diagnostycznych skanów PET u pacjentów z podwyższonym poziomem ciał ketonowych we krwi. Ponadto wdrożenie i walidacja znacznika PET dla ketonów umożliwi dalsze przyszłe nieinwazyjne badania, które bezpośrednio mierzą metabolizm ketonów w różnych tkankach i stanach chorobowych.