Efectos de la hipercetonemia experimental sobre el metabolismo miocárdico

Fondo:

Los cuerpos cetónicos son producidos por el hígado en condiciones de mayor oxidación de ácidos grasos, sirviendo como fuentes importantes de combustible durante el ayuno y la inanición. Se metabolizan a acetil-CoA que ingresa al ciclo del ácido tricarboxílico, lo que permite la producción de ATP independientemente de la glucólisis y da como resultado un menor consumo de oxígeno por mol de ATP producido en comparación con la glucosa [ref]. Su función fisiológica principal parece ser una fuente alternativa de energía ahorradora de proteínas para los tejidos extrahepáticos en momentos de disponibilidad reducida de carbohidratos, evitando la atrofia muscular. Los principales cuerpos cetónicos en humanos son el beta-hidroxibutirato (BHB) y el acetoacetato. El aumento de la cetogénesis es una característica común del ayuno, la inanición y la diabetes mellitus. Se ha demostrado que las cetonas tienen una serie de efectos neuroprotectores, incluida la actividad anticonvulsiva, la mejora de la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer y la disminución de los efectos de la lesión cerebral aguda y el daño isquémico [ref], así como el efecto antitumoral en los gliomas. Esto ha llevado a la sugerencia de que las cetonas podrían usarse terapéuticamente para una serie de enfermedades, aunque actualmente el único uso terapéutico reconocido de las cetonas es en forma de dietas cetogénicas para el tratamiento de la epilepsia.

Hay estudios in vivo limitados sobre el efecto de las cetonas en el corazón. Se sabe que los ácidos grasos son el sustrato de combustible miocárdico preferido y que esto se desplaza hacia un mayor uso de glucosa y, en menor medida, de cetonas, en momentos de aumento agudo de la demanda. Curiosamente, la infusión aguda de cetonas en cerdos parece inhibir la oxidación de ácidos grasos del miocardio. Los estudios in vitro sugieren que las cetonas disminuyen la captación miocárdica de glucosa y afectan la contractilidad miocárdica, ya sea con aumento o disminución de la contractilidad cuando las cetonas son la única fuente de energía. Esto no se ha investigado más in vivo. Por lo tanto, no está claro en qué medida las cetonas pueden contribuir al metabolismo miocárdico en condiciones de hipercetonemia y cómo esto afecta la contractilidad.

Por lo tanto, el presente proyecto propone abordar los problemas descritos anteriormente, midiendo la captación cerebral y cardíaca humana de sustratos de energía, junto con parámetros funcionales, utilizando imágenes PET y radiotrazadores apropiados, bajo hipercetonemia experimental.

Hipótesis:

1. Un aumento agudo en la concentración de cetonas en sangre sin cetoadaptación previa disminuirá la absorción de palmitato cardíaco y glucosa en humanos sanos.

Materiales y métodos

Efecto de la infusión aguda de cetonas sobre la perfusión cardíaca y la captación de 18F-FDG y 11C-palmitato en sujetos sanos:

Población de estudio: 10 voluntarios sanos. A todos los sujetos del estudio se les indicará que sigan una dieta estandarizada durante 1 semana antes del estudio. El día del estudio, se les realizará una exploración PET cardíaca dinámica inicial con agua 15O seguida de 11C-palmitato y 18F-FDG, junto con muestras de sangre iniciales, biopsia muscular y biopsia de grasa subcutánea para evaluar el estado metabólico periférico. Luego se iniciará una infusión intravenosa de betahidroxibutirato de sodio a una concentración y velocidad suficientes para lograr una cetonemia de 1-2 mM después de 30 minutos (evaluada mediante una muestra de sangre). Luego se realizará una segunda exploración PET dinámica idéntica a la primera bajo infusión continua de cetonas a una velocidad constante. Finalmente, se tomará un segundo conjunto de muestras de sangre, músculo y biopsias de grasa subcutánea después de la exploración antes de detener la infusión de cetonas.

Perspectivas:

Se espera que los resultados de esta investigación proporcionen información sobre cómo responde el metabolismo del corazón humano al aumento de cuerpos cetónicos y si hay mejoras funcionales significativas. Debería contribuir a comprender mejor los posibles beneficios terapéuticos de la administración de cetonas exógenas y del ayuno en relación con la función cardíaca, con implicaciones para el tratamiento de diversas enfermedades como la diabetes y la insuficiencia cardíaca. El conocimiento de los efectos de las cetonas en la cinética de varios marcadores de radionúclidos también tiene importancia para el uso clínico adecuado de las exploraciones PET de diagnóstico en pacientes con niveles elevados de cetonas en sangre. Además, la implementación y validación de un trazador PET de cetonas permitirá futuros estudios no invasivos adicionales que miden directamente el metabolismo de las cetonas en varios tejidos y estados de enfermedad.