Effets de l'hypercétonémie expérimentale sur le métabolisme myocardique

Arrière-plan:

Les corps cétoniques sont produits par le foie dans des conditions d'oxydation accrue des acides gras, servant de sources de carburant importantes pendant le jeûne et la famine. Ils sont métabolisés en acétyl-CoA qui entre dans le cycle de l'acide tricarboxylique, permettant la production d'ATP indépendamment de la glycolyse et entraînant une consommation d'oxygène inférieure par mole d'ATP produit par rapport au glucose [ref]. Leur fonction physiologique principale semble être celle d'une source d'énergie alternative épargnant les protéines pour les tissus extrahépatiques en période de disponibilité réduite des glucides, empêchant la fonte musculaire. Les principaux corps cétoniques chez l'homme sont le bêta-hydroxybutyrate (BHB) et l'acétoacétate. L'augmentation de la cétogenèse est une caractéristique commune au jeûne, à la famine et au diabète sucré. Il a été démontré que les cétones ont un certain nombre d'effets neuroprotecteurs, notamment une activité anticonvulsivante, l'amélioration de la fonction cognitive dans la maladie d'Alzheimer et la diminution des effets des lésions cérébrales aiguës et des lésions ischémiques [ref], ainsi qu'un effet antitumoral dans les gliomes. Cela a conduit à la suggestion que les cétones pourraient être utilisées à des fins thérapeutiques pour un certain nombre de maladies, bien qu'actuellement la seule utilisation thérapeutique reconnue des cétones soit sous la forme de régimes cétogènes pour le traitement de l'épilepsie.

Il existe peu d'études in vivo sur l'effet des cétones sur le cœur. On sait que les acides gras sont le substrat de combustible myocardique préféré et que cela se déplace vers une utilisation accrue de glucose et, dans une moindre mesure, de cétones, en période de forte augmentation de la demande. Fait intéressant, l'infusion aiguë de cétone chez les porcs semble inhiber l'oxydation des acides gras du myocarde. Des études in vitro suggèrent que les cétones diminuent l'absorption de glucose myocardique et affectent la contractilité myocardique, avec une contractilité accrue ou réduite lorsque les cétones sont la seule source d'énergie. Cela n'a pas été davantage étudié in vivo. On ne sait donc pas dans quelle mesure les cétones peuvent contribuer au métabolisme myocardique dans des conditions d'hypercétonémie, et comment cela affecte la contractilité.

Le présent projet propose donc d'aborder les problèmes évoqués ci-dessus, en mesurant la captation cérébrale et cardiaque humaine de substrats énergétiques, ainsi que des paramètres fonctionnels, en utilisant l'imagerie TEP et des radiotraceurs appropriés, sous hypercétonémie expérimentale.

Hypothèses:

1. Une augmentation aiguë de la concentration de cétones dans le sang sans cétoadaptation préalable diminuera l'absorption de palmitate cardiaque et de glucose chez les humains en bonne santé.

Matériels et méthodes

Effet de la perfusion aiguë de cétone sur la perfusion cardiaque et l'absorption du 18F-FDG et du 11C-palmitate chez des sujets sains :

Population étudiée : 10 volontaires sains. Tous les sujets de l'étude seront invités à suivre un régime alimentaire standardisé pendant 1 semaine avant l'étude. Le jour de l'étude, ils subiront une TEP cardiaque dynamique de base avec de l'eau 15O suivie de traceurs 11C-palmitate et 18F-FDG, ainsi que des échantillons de sang de base, une biopsie musculaire et une biopsie de la graisse sous-cutanée pour évaluer l'état métabolique périphérique. Une perfusion intraveineuse de bêtahydroxybutyrate de sodium sera ensuite initiée à une concentration et à un débit suffisants pour atteindre une cétonémie de 1 à 2 mM après 30 minutes (évaluée par un échantillon de sang). Un second TEP dynamique identique au premier sera alors réalisé sous perfusion continue de cétone à débit constant. Enfin, une deuxième série d'échantillons sanguins, des biopsies musculaires et de la graisse sous-cutanée seront prélevées après le scanner avant d'arrêter la perfusion de cétone.

Points de vue:

Les résultats de cette recherche devraient fournir des informations sur la façon dont le métabolisme cardiaque humain réagit à l'augmentation des corps cétoniques et s'il existe des améliorations fonctionnelles significatives. Cela devrait contribuer à mieux comprendre les avantages thérapeutiques possibles de l'administration exogène de cétone et du jeûne en relation avec la fonction cardiaque, avec des implications pour le traitement de diverses maladies telles que le diabète et l'insuffisance cardiaque. La connaissance des effets des cétones sur la cinétique de divers traceurs radionucléides est également importante pour l'utilisation clinique appropriée des TEP diagnostiques chez les patients présentant des taux élevés de cétones dans le sang. De plus, la mise en œuvre et la validation d'un traceur TEP cétonique permettront de futures études non invasives qui mesureront directement le métabolisme des cétones dans divers tissus et états pathologiques.