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筋萎縮性側索硬化症と自然免疫系

2017年10月4日 更新者：Anne-Lene Kjældgaard、Rigshospitalet, Denmark

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は、攻撃的で致命的な病気です。 ALS は、筋肉の意識的な動きを制御する神経経路の破壊につながります。 この破壊は筋ジストロフィーにつながり、動くこと、呼吸すること、飲み込むこと、話すことがますます困難になります。 ALS 患者の人生の最後の段階では、呼吸するために呼吸療法が必要です。 平均して、ALS 患者は診断を受けてから 3 年生きます。

病気の原因はまだわかっておらず、現在のところ、病気の進行を止める治療法はありません。 以前の臨床研究では、自然免疫系、特に補体系が ALS の進行に重要な役割を果たしていることが示されています。 カスケードで活性化される補体系は、自然免疫系の一部ですが、自然免疫系と獲得免疫系に関与しています。 以前の臨床試験は、補体系とその測定方法の両方に関する知識が限られていることが特徴でした。

今日では、補体系のさまざまな成分を直接測定し、全体的な免疫応答への寄与を理解することが可能です。 今日では、補体系の欠陥を検出することも可能です。 これらすべての進歩は、補体系における世界有数の研究者の 1 人である Rigshospitalet の Peter Garred 教授と緊密に協力して実施されるこのプロジェクトの基盤です。

その目的は、ALS 患者における自然免疫系、特に補体系の役割を調査するために、ALS に関する国家研究プロジェクトを作成することです。

長期的には、これがこの重大な病気の影響を受けた人々への的を絞った効果的な治療への道につながることが期待されています.

調査の概要

状態

募集

条件

詳細な説明

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は、進行性の致命的な神経変性疾患で、上部および下部の運動ニューロンに影響を及ぼします。 これは重度の筋ジストロフィー、反射亢進、線維束性収縮および眼球ならびに骨格筋系の麻痺につながる。 ALSは身体的疲労の増加を引き起こし、患者はすぐに寝たきりになり、呼吸不全になります.ALSの診断は、El Escorialの再考に従って行われます. 多くの場合、臨床的および神経生理学的検査を繰り返す必要があります (1-4)。

デンマークでは、ALS の発生率は 1-2/100.000 です 有病率は 4-6/100.000 です。 診断時からの平均生存期間は 3 年ですが、大きなばらつきがあります。 (5+6)

今日、病因はまだ不明であり、ALS の進行を止める治療法はありません。 リルゾールによる治療は、生存期間の中央値を 2 ～ 3 か月延長するようです (7)。

おそらく、将来の治療には、ALS の病因と病態生理学の理解を深める必要があります。 この現在の研究は、ALS が部分的または完全に補体の活性化によって引き起こされるという仮説に基づいて、そうすることを目的としています。

補体系は、抗体ベースの免疫系を補完する膜結合タンパク質と同様に、血漿中のタンパク質からなる複雑なシステムです。 補体系は、さまざまな経路を介して活性化される自己永続的なカスケード システムです。 これは、補体タンパク質が微生物に結合して顆粒球、単球、およびマクロファージを活性化および標的化するオプソニン化によって機能します。 補体系は、マスト細胞の活性化により、MAC (膜攻撃複合体) を介して微生物の細胞溶解も引き起こします。 また、燃え尽きた免疫複合体を不活性化して排除し、アポトーシス修復を行います.

視神経脊髄炎に関する最近のパイロット研究では、以前は播種性硬化症の初期段階として誤って認識されていた疾患の病因において、補体系がどのように中心的な役割を果たしているかが示されました。 これらの発見は、有望な結果を伴う抗補体（イクリズマブ）による治療につながりました（8）。 同様の発症メカニズムが ALS の分子基盤である可能性があります。

さまざまな研究グループが、免疫系が ALS の進行にどのように関与しているかを解明しようと試みてきました (9-35)。 いくつかの研究は、補体系が ALS の発症と進行に極めて重要であるという仮説を支持しています。 (9-28)

ALS 血漿を使用したいくつかの臨床試験では、健康な赤血球または健康な神経組織とインキュベートすると、ALS 血漿は細胞毒性を示すと結論付けられています。 いくつかの研究は、細胞毒性が補体系によって引き起こされることを示しています。 ただし、すべての臨床試験で結果を再現できるわけではありません。 これらの試験は、補体活性を検出する方法が限られていた数十年前に実施されました。 (9-14)

いくつかの動物実験は、ALS が神経筋接合部 (NMJ) で開始することを示しているため、今日の ALS の一般的な認識である中枢神経疾患ではなく、遠位軸索障害と見なす必要があります。 (27-31)

プロジェクトの目的 目的は、ALS の病態生理学に関する知識を増やすことです。これにより、ターゲットを絞った治療法に近づける可能性があります。

プロジェクトグループは、以前に発見された、ALS 血漿中のユニークな細胞毒性を回復できるかどうかを調査したいと考えています (9-14)。 これが事実である場合、今日の最新の方法は、一般に免疫系、特に補体系がこの細胞毒性を引き起こしているかどうかを検出することを可能にします.

全国の ALS 患者から組織的に収集された血液と脊髄液で研究バイオバンクを作成することにより、ALS と補体系に関する国家研究プロジェクトが確立され、補体系が発症に関与しているかどうかを調べる機会が確保されます。そしてALSの進行。

さらに、ALS マウスの研究で示されているように、ALS 患者の NMJ に補体活性があるかどうかを調査する目的でパイロット研究が実施されます。 (28)

仮説

  1. ALS は、細胞毒性を伴う異常な免疫応答と血漿中の補体活性の増加を特徴とし、これは以下によって明らかにされます。

    1. ALS 患者の血漿は、健康な被験者の赤血球とインキュベートすると、溶血活性が増加します。
    2. 補体活性は、神経学的に健康な対象および他の神経学的疾患を有する対象からの血漿と比較して、ALS患者からの血漿で増加しています。
    3. ALS 患者の血漿中の溶血活性は、補体活性と相関しています。
  2. ALS 患者の脊髄液は、神経学的に健康な被験者や他の神経疾患の被験者の脊髄液と比較して、補体活性が増加しています。

患者、材料および方法:

臨床試験 1(CT1): ALS 血漿中の溶血活性と補体系

被験者数：ALS患者25名、その他の神経疾患患者25名、健常者25名

CT1 の経過: 各患者から血液サンプルを採取します。 赤血球と血液の液体部分である血漿が分離されます。 異なる被験者からの赤血球は、他の被験者の血漿で培養されます。熱と抗補体の両方による現在の補体系の不活性化の後、同じ試行コースが繰り返されます。

臨床試験2(CT2)：補体系のマッピングを目的とした症例対照研究

被験者数：ALS患者100名、その他の神経疾患患者100名、神経学的に健康な患者100名

CT2の経過：血液サンプルと脳脊髄液を準備し、研究用バイオバンクで凍結します。 次に、被験者の 3 つのグループからのサンプルが分析され、補体系に焦点を当てて比較されます。補体活性化の可能性は、生物学的材料で測定されます。 サイトカインプロファイルが作成され、マルチプレックスアッセイによって急性期反応物質がマッピングされます。 さらに、RNA 発現プロファイルは、後で RNA で安定化された細胞ペレットで作成されます。

臨床試験 3(CT3): ALS 患者の補体系の推移 - コホート研究 被験者数: ALS 患者 20 名 (CT2 のサブセット)

CT3 のコース: 6 か月ごとに CT2 からのコースが繰り返されます。 各 ALS 患者の補体系の活動は、疾患の進行に応じて分析されます。

臨床試験4(CT4)：ALS患者のNMJにおける補体活性の探索

被験者数：ALS患者10名

CT4 の過程: 筋生検が行われ、すぐに Dep に運ばれます。 Rigshospitalet の病理学の。 次に、筋線維とNMJを分析し、補体活性の存在を検出するために、組織の薄層を染色します。

研究の実施 プロジェクトは 4 つの臨床試験で構成されています。 被験者の組み入れは、全国の病院のALS外来のスタッフと一緒に行われ、以下の組み入れサイトのリストに従って対照群の被験者が組み入れられます。

包含サイト:

ALS 外来クリニック、神経科クリニック、Rigshospitalet Glostrup (CT1+2+3+4) 連絡先: 主治医 Elisabeth Elmo Neurological Clinic、Rigshospitalet Glostrup (神経制御グループ、CT1+2) 連絡先: 教授、主任医師、医学博士 Rigmor Højland Jensen Neurosurgical Clinic、Rigshospitalet (神経制御グループ、CT2) 連絡先: 教授、主任医師、医学博士 マリアンヌ ユーラー ALS 外来クリニック、神経科、ビスペビア病院 (CT2)オーデンセ大学病院 (CT2) 連絡先: 主任医師、dr.med. Matthias Bode ALS 外来診療所、神経科、オーフス病院、Nørrebrogade (臨床試験 2) 連絡先: 主任医師、博士号 Anette Torvin Gildhøj Private Hospital, Brøndby (神経学的に健康な対照群、臨床試験 2) 連絡先: 麻酔科医 Niels Anker Pedersen

検出力の計算 CT1: ALS 血漿中の溶血活性と補体系 研究 Overgaard ら。 （18）ALS患者と健康なバイオアナリストの間の吸光度（415 nmおよび5時間のインキュベーション）の平均差は約0.20（ALSグループのSE 0.052、N = 20、SD 0.22）であることがわかりました。 α=0.05 og beta=0.20 で、累乗 0.80 に対応する場合、21 人の被験者を含める必要があります。 ドロップアウトや技術的に不合格の可能性があるテストと見なされるため、研究者は各グループに 25 人の被験者を含めることを選択します。 (36)

CT2: 補体系をマッピングする症例対照研究 この症例対照研究では、α=0.05 で計算された各グループの被験者の数です。 健康な被験者では、補体活性化の可能性は 100% であり、正常領域は 50 ～ 150% の範囲であり、補体活性化の可能性が低い (50% 未満) の有病率は 10% 未満です。 検出力 =0.80 の場合、各グループに 100 人の被験者を含める必要があると計算されます。 これにより、2.3 のオッズ比に対応するグループ間の統計的に有意な差を見つけることができます。これは、補体活性の増加によって引き起こされる補体活性化の可能性が低い ALS 患者の 20% に相当します。 (36)

CT3: ALS 患者の補体系の経時変化 - コホート研究 これは仮説生成研究です。 このコホートに含まれる 20 人の ALS 患者は、臨床試験 2 のサブセットであると予想されます。ベースラインの対照群として、臨床試験 2 の神経学的に健康な対照群が使用されます。

CT4: ALS 患者の NMJ における補体活性の探索 生きているヒトの NMJ における補体活性を記述したこれまでの研究はありません。 したがって、電力の計算を行うことは関係ありません。

データ処理 CT1: ALS 血漿中の溶血活性および補体系 ALS 患者と対照群との間の溶血の程度の比較 t 検定および一元配置分散分析が使用されます。 カットオフ値を計算するために、研究者は受信者動作特性 (ROC) 曲線を使用します。

CT2: 補体系をマッピングする症例対照研究 ALS 患者と対照群の間の補体濃度と補体活性化能の比較 t 検定と一元配置分散分析が使用されます。 対照群と比較して ALS 群の補体活性化能が低い確率を計算するために、研究者はロジスティック回帰を使用します。 カットオフ値の計算には、受信者動作特性 (ROC) 曲線が使用されます。

CT3: 経時的な ALS 患者の補体系 - コホート研究 臨床試験 2 と同様。実施。

CT4: ALS 患者の NMJ における補体活性の検索 CT2 と同様。 補体沈着の程度および筋肉の病態を定性的に記述し、変化の「正常」、「軽度」および「重度」の盲検スコアリングを行う。 これは、2 x K テーブルおよびノンパラメトリック統計と定量的に比較されます。

結果の普及 プロジェクトの結果は、国際的な査読付きジャーナルに掲載されます。 肯定的な結果と否定的な結果の両方が公開されます。

展望 大規模な全国 ALS 研究バイオバンクの設立により、多くの将来の研究プロジェクトを実施することが可能になります。 ALS の継続的な研究は、ALS 患者にとって国内的にも国際的にも最優先事項であり、この攻撃的な疾患に対する効率的な治療法が将来見出されるという希望を維持するためです。

研究の種類

観察的

入学 (予想される)

375

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究場所

  • デンマーク
      • Aarhus、デンマーク、8000
        • 募集
        • Dept. of Neurology Aarhus Hospital, Nørrebrogade
        • コンタクト：
          • Anette Torvin Møller, MD, PhD
      • Brøndby、デンマーク、2605
        • 完了
        • Gildhøj Private Hospital
      • Copenhagen、デンマーク、2600
        • 募集
        • Clinic of neuroanestesiology, Rigshospitalet Glostrup
        • コンタクト：
          • Anne-Lene Kjældgaard, MD
      • Copenhagen NV、デンマーク、2400
        • 募集
        • Dept. of Neurology, Bisbebjerg Hospital
        • コンタクト：
          • Merete Karlsborg, MD
      • Copenhagen Ø、デンマーク、2100
        • まだ募集していません
        • Clinic of Neurosurgery, Rigshospitalet
        • コンタクト：
          • Marianne Juhler, dr.med, prof
      • Glostrup、デンマーク、2600
        • 募集
        • The Dept. og Neurology, Rigshospitalet Glostrup
        • コンタクト：
          • Elisabeth Elmo, MD
      • Odense C、デンマーク、5000
        • 募集
        • Dept. of Neurology, Odense Hospital
        • コンタクト：
          • Matthias Bode, MD
      • Roskilde、デンマーク、4000
        • 募集
        • The dept. of Neurology, Roskilde Hospital
        • コンタクト：
          • Helle Thagesen, MD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

はい

受講資格のある性別

全て

サンプリング方法

非確率サンプル

調査対象母集団

ALSグループ：特定のまたは可能性のあるALSと診断された患者

神経学的対照群:

慢性頭痛の検査を受けている患者、または腰椎灌流検査を行うために病院に紹介されている患者。

神経学的に健康な対照群:

臨床研究 1: Rigshospitalet の健康な従業員 臨床研究 2: 脊椎麻酔で整形外科手術を予定している神経学的に健康な患者。

説明

包含基準:

  • ALS グループの場合: El Escorial rev. によると、診断カテゴリ「特定の ALS」または「ALS の可能性が高い」と診断されています。 診断基準
  • 神経学的対照群の場合：急性または慢性の頭痛の検査を受けるために神経科に紹介されるか、腰椎灌流検査を実施するために紹介されます。

除外基準:

  • 全群（臨床試験2-3）：腰椎穿刺の永久禁忌
  • 神経学的対照群の場合: 慢性炎症性疾患または自己免疫疾患で知られています。
  • 健常対照群（臨床試験1）：あらゆる疾患で知られている
  • 健常対照群（臨床試験1）：毎日服薬中
  • 神経学的に健康な対照群（臨床研究2）の場合：神経疾患で知られている
  • 神経学的に健康な対照群 (臨床研究 2) の場合: 慢性炎症性疾患または自己免疫疾患で知られています。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

コホートと介入

グループ/コホート
ALS患者
ALS と診断された患者は、このグループに含まれます。 血液と脊髄液のサンプルはバイオバンクに保存され、後で分析されます。 このグループのサブセット (20 人の ALS 患者) は、病気の進行中に 6 か月ごとに血液と脊髄液を提供します。 10 のサブセットは、筋生検を寄付します。
他の神経疾患患者を含む対照群
患者は、急性または慢性の頭痛の症状で病院に紹介されました。
神経学的に健康な対照群
脊椎麻酔で整形外科手術を受けた患者。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
補体活動
時間枠：0～10歳
ALS 患者の補体活性 (溶血能力、補体活性化能、および特定のメディエーターによって測定) を 2 つの対照群と比較。
0～10歳

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
補体カスケードのサブコンポーネント
時間枠：0～10歳
補体活性の増加が見られる場合、補体カスケードの異なるサブコンポーネントの量を測定し、2 つの対照群と比較します。
0～10歳
補体系の不活化
時間枠：0～2歳
熱による不活性化または血漿中の抗補体による補体系の阻害の効果は、インキュベーション後の溶血の程度を、熱によっても抗補体を加えても不活性化されていない血漿の試験結果と比較することによって分析される。
0～2歳
血液中に存在する炎症性タンパク質の間接プロファイリング
時間枠：0～10歳
2 つの対照群と比較した ALS 患者の RNA 発現プロファイル
0～10歳
血中に存在するサイトカイン
時間枠：0～10歳
サイトカインを ALS 患者で測定し、2 つの対照群と比較します。
0～10歳
急性期反応物
時間枠：0～10歳
ALS 患者の急性期反応物を測定し、2 つの対照群と比較します。
0～10歳
ALS 患者の神経筋接合部における補体活性。 (治験4)
時間枠：0～3歳
神経筋接合部における補体沈着量と補体活性を定量的および定性的に説明
0～3歳
ALS筋線維の定量的および定性的な説明。
時間枠：0～3歳
筋線維は定量的および定性的に記述され、歴史的に収集された健康な筋線維の材料と比較されます。
0～3歳
回帰分析
時間枠：0～10歳
ALS 患者の免疫応答は、性別、年齢、疾患のサブタイプ、疾患の段階、疾患の重症度、疾患の期間、現在の喫煙、アルコール消費、現在の薬の使用 (リルゾールを含む) の関数として分析されます。 回帰分析は、可能な場合、2 つの対照群 (性別、年齢、喫煙、アルコール消費、薬の使用) と比較されます。
0～10歳

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Rigshospitalet, Denmark

協力者

Odense University Hospital
Zealand University Hospital
Aarhus University Hospital
Bispebjerg Hospital

捜査官

  • スタディチェア：Kirsten Møller, Prof., MD、Clinic of Neuroanestesiology, Rigshospitalet, Denmark
  • スタディチェア：Peter Garred, Prof., MD、Department of Clinical Immunology
  • スタディチェア：Stephen Wørlich Pedersen, dr.med、Dept. of Neurology, Rigshospitalet Glostrup
  • スタディチェア：Karsten Skovgaard Olsen, Dr.med.、Clinic of Neuroanaestesiology, Rigshospitalet Glostrup
  • スタディチェア：Anne Øberg Lauritsen, MD、Clinic of Neuroanaestesiology, Rigshospitalet Glostrup
  • スタディチェア：Eva Løbner Lund, MD, PhD、Dept. of Pathology, Rigshospitalet
  • 主任研究者：Anne-Lene Kjældgaard, MD、Clinic of Neuroanaestesiology, Rigshospitalet Glostrup

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2016年6月1日

一次修了 (予期された)

2026年6月1日

研究の完了 (予期された)

2026年6月1日

試験登録日

最初に提出

2016年6月28日

QC基準を満たした最初の提出物

2016年8月11日

最初の投稿 (見積もり)

2016年8月16日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2017年10月6日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2017年10月4日

最終確認日

2017年10月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • H-16017145

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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